Глюконеогенез реакции формулы. Пентозофосфатный путь. Глюконеогенез. Биосинтез и мобилизация гликогена. Упрощенный вариант написания обхода десятой реакции гликолиза
Глюконеогенез – это синтез глюкозы из неуглеводных компонентов: лактата , пирувата , глицерола , кетокислот цикла Кребса и других кетокислот, из аминокислот . Все аминокислоты, кроме кетогенных лейцина и лизина, способны участвовать в синтезе глюкозы. Углеродные атомы некоторых из них (глюкогенных) полностью включаются в молекулу глюкозы, некоторых (смешанных) частично.
Кроме получения глюкозы, глюконеогенез обеспечивает и уборку лактата , постоянно образуемого в эритроцитах или при мышечной работе, и глицерола , являющегося продуктом липолиза в жировой ткани.
Как известно, в гликолизе существуют три необратимые реакции: пируваткиназная (десятая), фосфофруктокиназная (третья) и гексокиназная (первая). В этих реакциях происходит высвобождение энергии для синтеза АТФ. Поэтому в обратном процессе возникают энергетические барьеры , которые клетка обходит с помощью дополнительных реакций.
Глюконеогенез включает все обратимые реакции гликолиза, и особые обходные пути , т.е. он не полностью повторяет реакции окисления глюкозы. Его реакции способны идти во всех тканях, кроме последней глюкозо-6-фосфатазной реакции, которая идет только в печени и почках . Поэтому, строго говоря, глюконеогенез идет только в этих двух органах.
На этом этапе глюконеогенеза работают два ключевых фермента – в митохондриях пируваткарбоксилаза и в цитозоле фосфоенолпируват-карбоксикиназа, при этом в реакциях тратятся два макроэрга - АТФ и ГТФ.
В химическом плане обходной путь десятой реакции выглядит достаточно просто:
Упрощенный вариант написания обхода десятой реакции гликолиза
Однако дело в том, что пируваткарбоксилаза находится в митохондрии, а – в цитозоле. Дополняет проблему непроницаемость митохондриальной мембраны для оксалоацетата . Зато через мембрану может пройти малат , предшественник оксалоацетата по ЦТК.
Поэтому в реальности все выглядит более сложно:
1. В цитозоле пировиноградная кислота может появиться при окислении молочной кислоты и в реакции трансаминирования аланина . После этого пируват симпортом с ионами Н + , движущимися по протонному градиенту, проникает в митохондрии. В митохондриях пируваткарбоксилаза превращает пировиноградную кислоту в оксалоацетат .
Пируваткарбоксилазная реакция идет в клетке постоянно, так как оксалоацетат является главным регулятором скорости ЦТК. Реакция называется анаплеротической (пополняющей) реакцией ЦТК.
2. Далее оксалоацетат мог бы превратиться в фосфоенолпируват, но для этого сначала он должен попасть в цитозоль. Поэтому происходит реакция восстановления оксалоацетата в малат при участии малатдегидрогеназы . В результате малат накапливается, выходит в цитозоль и здесь превращается обратно в оксалоацетат.
Повернуть малатдегидрогеназную реакцию ЦТК вспять позволяет избыток НАДН в митохондриях. НАДН поступает из β-окисления жирных кислот , активируемого в гепатоците при голодании.
3. В цитоплазме фосфоенолпируват-карбоксикиназа осуществляет превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват , для реакции требуется энергия ГТФ. От молекулы отщепляется тот же углерод, что и присоединяется.
Обход десятой реакции гликолиза
Обход третьей реакции гликолиза
Второе препятствие на пути синтеза глюкозы – фосфофруктокиназная реакция – преодолевается с помощью фермента фруктозо-1,6-дифосфатазы . Этот фермент есть в почках, печени, поперечно-полосатых мышцах. Таким образом, эти ткани способны синтезировать фруктозо-6-фосфат и глюкозо-6-фосфат.
И печени. В периоды между приемами пищи, длительного голодания или интенсивных физических нагрузок запас глюкозы может исчерпываться, поэтому существует метаболический путь глюконеогенеза, что обеспечивает ее образования из неуглеводородных предшественников, таких как пируват и близкие трех-или чотирикарбонови соединения. Глюконеогенез является энергозатратной процессом.
Метаболический путь глюконеогенеза присутствует у представителей всех основных групп живой природы: бактерий , архебактреий , растений , грибов и животных . Реакции глюконеогенеза одинаковы у всех организмов во всех тканях, но может отличаться его метаболический контекст.
Глюконеогенез обеспечивает синтез глюкозы из пирувата, а гликолиз наоборот - расщепление глюкозы до пирувата, однако глюконеогенез не является обратной копией гликолиза, хотя многие реакций (семь из десяти) являются общими для обоих путей. Три реакции гликолиза очень екзергоничнимы (т.е. имеют большую отрицательную смену свободной энергии) и необратимые в живых клетках: превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфата, превращение фруктозо-6-фосфата к фруктозо-1 ,6-бисфосфат и преобразования фосфоенолпирувату (ФЭП) до пирувата (см. гликолиз). В глюконеогенезе есть обходные пути (шунты) для этих реакций, которые также имеют большую отрицательную изменение свободной энергии. Таким образом оба пути - и гликолиз, и глюконеогенез - есть необратимыми в клетке.
1. Локализация и значение
Глюконеогенез происходит в клетках бактерий, археобактерий, грибов, растений и животных. Как и гликолиз, почти все преобразования глюконеогенеза локализуется в цитоплазме , однако у эукариот первая реакция этого пути имеет место в митохондриях .
У животных важнейшими предшественниками глюкозы является тривуглецеви соединения, такие как пируват, лактат, глицерол и некоторые аминокислоты . В млекопитающих глюконеогенез наиболее интенсивно протекает в печени, а также в некоторой степени в корковом слое почек и эпителии тонкого кишечника . За сутки в организме человека синтезируется до 80 г глюкозы . После физических нагрузок молочная кислота образована в скелетных мышцах переносится кровь "ю к печени, где превращается в глюкозу, которая транспортируется обратно в мышцы и служит там субстратом для синтеза гликогена. Этот метаболический путь получил название цикл Кори . Глюконеогенез играет особое значение во время голодания, так методом изотопного мечения было показано что на 22 часа воздержания от еды он обеспечивает образование 64% всей глюкозы в крови, а на 46 час эта цифра приближается к 100% .
Глюконеогенез также интенсивно происходит в семенах , которое прорастает, и является частью пути, превращает запасные липиды и белки в дисахариды (преимущественно сахарозу), которые могут транспортироваться во все ткани молодого растения. Также фотоавтотрофам глюконеогенез нужен для преобразования первичных продуктов фотосинтеза к глюкозе. Последняя необходима растениям для синтеза клеточной стенки и как предшественник нуклеотидов , коферментов и многих других веществ .
Многие микроорганизмы начинают глюконеогенез из двокарбонових и трикарбоновых соединений, имеющихся в среде, где они живут, таких как ацетат , лактат, пропионат .
2. Реакции глюконеогенеза
Семь реакций глюконеогенеза являются обратными к реакциям гликолиза. Энергетический барьер трех необратимым гликолитических реакций преодолевается в глюконеогенезе обходными путями, к ним относятся: синтез фосфоенолпирувату с пирувата, преобразования фруктозо-1 ,6-бисфосфат в фруктозо-6-фосфат и превращение глюкозо-6-фосфата к глюкозе . Такая организация противоположных метаболических путей не только позволяет обоим быть термодинамически выгодным при одинаковых условиях, но и дает возможность для их разрешения регуляции .
2.1. Синтез фосфоенолпирувату с пирувата
Последняя реакция гликолиза - превращение фосфоенолпирувату в пируват с одновременным фосфорилированием АДФ - имеет большую отрицательную изменение свободной энергии и является необратимой. В глюконеогенезе противоположное преобразования (пирувата в фосфсфоенолпируват) происходит окольным путем, состоящий как минимум из двух реакций , и у эукариот требует ферментов как митохондрий так и цитоплазмы. Протекания этой стадии отличается в зависимости от того пируват или лактат является предшественником в синтезе глюкозы .
Пируват сначала превращается в оксалоацетата вналслидок карбоксилирование пируваткарбоксилазою. Этот фермент использует в качестве кофермента биотин , реакция сопровождается гидролизом одной молекулы АТФ . Биотин выступает носителем бикарбоната, предварительно активируется путем образования смешанного ангидрида (карбоксифосфату) вследствие переноса фосфатной группы с АТФ . Уравнение реакции:
Пируват + АТФ + HCO - 3 → оксалоацетат + АДФ + Ф н ;
Реакция карбоксилирования необходима для метаболической активации пирувата .
Следующая реакция - одновременное декаброксилювання и фосфорилирования оксалоацетата - катализируется ферментом фосфоенолпіруваткарбоксикіназою, что требует присутоности ионов Mg 2 + и ГТФ в качестве донора фосфатной группы. Продуктом этой реакции является фосфоенолпируват, она обратная по клеточных условий .
Оксалоацетат + ГТФ → фосфоенолпируват + ГДФ + CO 2;
Суммарное уравнение процесса:
Пируват + АТФ + ГТФ + HCO - 3 → Фосфоенолпируват + АДФ + ГДФ + Ф н + CO 2, ΔG 0 = 0,9 кДж / моль.
Таким образом для преобразования пирувата до фосфоенолпирувату необходим гидролиз двух молекул нуклеотидтрифосфатив, тогда как противоположный процесс в гликолизе позволяет синтезировать только одну молекулу АТФ. Хотя стандартная изменение свободной энергии для суммарного процесса составляет 0,9 кДж / моль, в реальных условиях благодаря очень низкой концентрации фосфоенолпирувату ΔG = -25 кДж / моль, т.е. превращение является сильно екзергоничним и необратимым .
2.1.1. Челночный транспорт оксалоацетата
Увторення оксалоацетата является так называемой анаплеротичною реакцией цикла трикарбоновых кислот , то есть такой, который поддерживает достаточный уровень его метаболитов . Поэтому, как и сам ЦТК, она происходит в матриксе митохондрий, пируваткарбоксилаза является исключительно митохондриальных ферментов у эукариот. Зато локализация ФЭУ-карбоксикиназы отличается у разных организмов: в печени мышей и крыс она содержится только в цитозоле, в кроликов и голубей - только в митохондриях, а у человека и морских свинок примерно поровну распределена между двумя компартментами . Остальные ферментов глюконеогенеза является цитозольного, таким образом для прохождения этого метаболического пути оксалоацетат или фосфоенолпируват должны транспортироваться из митохондрий в цитоплазму. Конкретный механизм транспорта зависит от организма и вещества, выступает предшественником в синтезе глюкозы.
Если предшественником является пируват, то используется преимущественно малатний путь транспорта. Пировиноградная кислота переносится в матрикса митохондрий или образуется там с аминокислоты аланина в реакции переаминирования, здесь происходит карбоксилазна реакция. Образован оксалоацетат не может быть транспортирован в цитзолю, из-за того, что внутренняя мембрана митохондрий у него нет транспортера. Поэтому оксалоацетат восстанавливается малатдегидрогеназы в малата за счет переноса гидрид иона с НАД H. Несмотря на то, что стандартная изменение свободной энергии для этой реакции достаточно высока, в условиях характерных для матрикса митохондрий (в частности высокой концентрации оксалоацетата), она является обратимой (ΔG ~ 0). Образован L-малат покидает митохондрии при посредничестве специального переносчика и в цитоплазме снова окисляется до оксалоацетата. Последний превращается в ФЭП. Этот путь обеспечивает экспорт в цитозоль не только оксалоацетата но и восстановительных эквивалентов НАДH, необихдних для протекания глюконеогензу (восстановление 1,3-бисфосфогицерату до глицеральдегид-3-фосфата). В цитоплазме соотношение НАДH / НАД + составляет около 8 ? 10 -4 и есть в сто тысяч раз меньше, чем в митохондриях. Образование малата в матриксе митохондрий, его транспорт в цитоплазму и дегидрогенизации обеспечивает баланс между образованным и использованным НАДH в цитоплазме при глюконеогенеза .
Несколько отличается начало глюконеогенеза в том случае, когда субстратом для синтеза глюкозы служит лактат (образован в эритроцитах или скелетных мышцах во время интенсивных нагрузок). В таком случае молочная кислота дегидрогенизуеться в цитоплазме, эта реакция является источником НАДH, а значит нет необходимости в переносе восстановительных эквивалентов в виде малата из митохондрий. Образован пируват транспортируется митохондрий, где является субстратом для пируваткарбоксилазы. После этого оксалоацетат сразу же в матриксе подлежит декарбоксилированию и фосфорилированию благодаря митохондриальной фосфоенолпіруваткарбоксикіназі. Образован фосфоенолпируват покидает митохондрии .
Существует еще один путь, не предусматривает переноса НАДH - аспартатных. В этом случае оксалоацетат в матриксе вступает в реакцию переаминирования с аминокислотами катлизовану АсАТ . Вследствие этого он превращается в аспартат , который транспортируется в цитозоль. Там опять происходит переаминирования с участием аспартатаминотрасферазы, в результате чего образуется оксалоацетат. Этот путь также используется тогда, когда предшественником в глюконеогенезе является молочная кислота, в частности организмами не содержащие митохондриальной ФЭУ-каброксикиназы.
2.2. Фосфорилазни реакции глюконеогенеза
Две другие необратимые стадии гликолиза - киназного реакции: фосфорилирование фруктозо-6-фосфата и глюкозы с использованием АТФ. Обратные реакции требовали бы перенос фосфатной группы с фосфорильованих моносахаридов назад на АДФ, однако в глюконеогенезе этого не происходит, соответствующие преобразования вместо катализируемых другими энзимами - фосфатазы (фруктозо-1 ,6-бисфосфатазою (ФБФ-1) и глюкозо-6-фосфатазой). Фосфатазни реакции - это простой гидролиз, продуктом которого является фосфатная кислота :
Фруктозо-1 ,6-бисфосфат + H 2 O → фруктозо-6-фосфат + Ф н; Глюкозо-6-фосфат + H 2 O → глюкоза + Ф н.
Оба фермента является магний-зависимыми. Глюкозо-6-фосфатаза отсутствует в большинстве тканей, поэтому глюконеогенез в них завершается формированием глюкозо-6-фосфата, который может быть использован для синтеза гликогена или участия в других метаболических путях. Такие ткани не способны пополнять уровень глюкозы в крови, поскольку глюкозо-6-фосфат не может транспортироваться плазматической мембраной . Глюкозо-6-фосфатаза присутствует в гепатоцитах, и, в меньшей степени, в клетках печени и эпителия тонкого кишечника . Локализуется она в полости эндоплазматического ретикулума , куда специальным переносчиком транспортируется глюкозо-6-фосфат, а позже другим транспортным белком скачивается глюкоза и фосфат .
3. Энергетические затраты глюконеогензу
Формирование глюкозы из пирувата является термодинамически невыгодным процессом, поэтому оно должно быть сопряженное с екзергоничнимы реакциями, а именно гидролизом нуклеотидтрифосфатив . Суммарное уравнение глюконеогенеза, в случае, когда исходным веществом выступает пируват, выглядит так:
2 Пируват + 4АТФ + 2ГТФ + 2НАДH (H +) + 4H 2 O → глюкоза + 4АДФ + 2ГТФ + 6Ф н + 2НАД +;
Так что для образования одной молекулы глюкозы необходима энергия шести високоенргетичних фосфатных групп (четырех от АТФ и двух от ГТФ). Также в этом процессе используются две молекулы НАДH для восстановления 1,3-бисфосфоглицерату.
Для сравнения суммарное уравнение гликолиза:
Глюкоза + 2АДФ + 2Ф р + НАД + → 2 пируват + 2АТФ + 2H 2 O + НАДH (H +);
Очевидно, что глюконеогенез не просто обратным к гликолиза, поскольку в таком случае для его прохождения хватало бы всего двух молекул АТФ. Глюконеогенез относительно энергетически "дорогой" метаболический путь, многие из энергии требуется для обеспечения его необратимости. По клеточных условий суммарное изменение свободной энергии в процессе гликолиза составляет около -63 кДж / моль, а в глюконеогенезе - 16 кДж / моль .
4. Предшественники в синтезе глюкозы
Глюкогенни аминокислоты | |
---|---|
Аланин | Пируват |
Цистеин | |
Глицин | |
Серин | |
Треонин | |
Триптофан | |
Аргинин | α-кетоглутарат |
Глутамат | |
Глутамин | |
Гистидин | |
Пролин | |
Изолейцин | Сукцинил-КоА |
Метионин | |
Треонин | |
Валин | |
Фенилаланин | Фумарат |
Тирозин | |
Аспарагин | Оксалоацетат |
Аспартат |
4.1. Пируват и промежуточные продукты ЦТК
Описанный метаболический путь глюконеогенеза может использоваться для биосинтеза глюкозы не только с пирувата и лактата, а также и многих других веществ, в частности промежуточных продуктов цикла трикарбоновых кислот (ЦТК). Такие соединения как цитрат , изоцитрат, α-кетоглутарат, сукцинил-КоА, сукцинат , фумарат и малат превращаются в ходе ЦТК в оксалоацетата, а следовательно могут быть субстратами для глюконеогенеза .
Среди глюкогенних аминокислот наибольшее значение для глюконеогенеза имеют аланин и глутамин, поскольку они являются основными переносчиками аминогрупп от различных органов к печени. В митохондриях гепатоцитов от них отщепляются аминогруппы, а карбоновые скелеты используются на биосинтез глюкозы .
4.2. Глицерол
Предшественником в синтезе глюкозы также может выступать продукт гидролиза нейтральных жиров гилцерол. Для этого в клетках печени он фосфорилируется глицеролкиназою, после чего происходит окисление второго атома углерода и образуется глицеральдегид-3-фосфат, который может вступать в глюконеогенез. Хотя глицеролфосфат является важным предшественником в синтезе триглицеридов в адипоцитах , эти клетки не имеют глицеролкиназы. Поэтому они используют для синтеза этого вещества сокращенный вариант глюконеогенеза: гилцеронеогенез, который включает преобразования пирувата до дигидроксиацетонфосфату с его последующим восстановлением до глицеролфосфату .
4.3. Жирные кислоты
5. Регуляция глюконеогенеза
Если гликолиз и глюконеогенез могли протекать одновременно протекать с высокой интенсивностью в клетке, результатом было бы бесполезно потребления энергии и преобразования ее в тепло. Например фосфофруктокиназна и фруктозо-1 ,6-фосфатазна реакции:
Фруктозо-6-фосфат + АТФ → фруктозо-1 ,6-бисфосфат + АДФ; Фруктозо-1 ,6-бисфосфат + H 2 O → фруктозо-6-фосфат + Ф н;
давали бы в сумме только гидролиз АТФ (происходит так называемый субстратный цикл)
АТФ + H 2 O → АДФ + Ф н.
Поэтому эти два пути реципрокной регулируются алостерично, путем ковалентной модификации ферментов и регуляции их синтеза . На скорость глюконеогенеза также влияет доступность сусбтратив. В общем, когда клетке нужна энергия, в ней более активно происходит гликолиз, а когда энергии в избытке, то преобладать глюконеогенез .
5.1. Регуляция пируваткарбоксилазы
Пиурваткарбоксилаза является первым регуляторным ферментом глюконеогенеза. Для функционирования она требует присоединения алостеричного активатора ацетил-КоА, высокий уровень которого свидетельствует о достаточном запасе жирных кислот, которые могут быть окисленной с целью получения энергии . Однако продукт пируваткарбоксилазнои реакции - оксалоацетат - использоваться на пополнение цикла трикарбоновых кислот, а не на глюконеогенез, если только ЦТК НЕ ингибуватиметься высокими уровнями АТФ или НАДH . Негативным модулятором пируваткарбоксилазы является АДФ .
5.2. Регуляция ФЭУ-карбоксикиназы
ФЭУ-карбоксикиназа катализирует первую комитований шаг глюконеогенеза (то есть, однозначно определяет метаболизм определенной соединения по этому пути). У млекопитающих его регуляция происходит преимущественно на транскрипционных уровне в ответ на изменение диеты и уровня гормонов . В частности, глюкагон , гена ФЭУ-карбоксикиназы, активируя экспрессию последнего .
5.3. Регуляция фруктозо-1 ,6-бисфосфатазы
Последний регуляторный фермент глюконеогенеза ингибируется АМФ , высокий уровень которого свидетельствует об исчерпании запасов АТФ . В гепатоцитах его активность привязана к уровню глюкозы в крови благодаря сигнальной молекуле фруктозо-2 ,6-бисфосфат, которая одновременно выступает алостеричним ингибитором фруктозо-1 ,6-бисфосфатазы и алостеричним активатором соответствующего фермента гликолиза - фосфофруктокиназы. Концентрация фруктозо-2 ,6-бисфосфат зависит от скорости его образования из фруктозо-6-фосфата фосфофруктокиназы-2 (ФФК-2) и гидролиза фруктозо-2 ,6-бисфосфатазою (ФБФаза-2). ФФК-2 и ФБФаза-2 - это две разные активности одного бифункционального фермента, который "переключается" путем фосфорилирования .
В случае, когда уровень глюкагона в крови высокий, он стимулирует в гепатоцитах цАМФ-зависимый сигнальный путь, что приводит к фосфорилирования бифункционального фермента протеинкиназой А. Фосфорилированная форма этого белка функционирует как ФБФаза-2 и гидролизует фруктозо-2 ,6-бисфосфат, в результате чего происходит активация фруктозо-1 ,6-бисфосфатазы и угнетение фосфофруктокиназы-1. Итак глюконеогенез происходит интенсивнее, чем гликолиз. Инсулин вызывает противоположную ответ: дефосфорилювання бифункционального фермента, увеличение концентрации фруктозо-2 ,6-бисфосфат, активацию ФФК-1 и угнетение ФБФазы-1 .
Примечания
Источники
- Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L Biochemistry 6th. - WH Freeman and Company, 2007. ISBN 0-7167-8724-5 .
- Nelson DL, Cox MM Lehninger Principles of Biochemistry 5th. - WH Freeman, 2008. ISBN 978-0-7167-7108-1 .
- Prescott LM Microbiology 5th. - McGraw-Hill, 2002. ISBN 0-07-282905-2 .
- Voet D., Voet JG Biochemistry 4th. - С. 487-496. - Wiley, 2011. ISBN 978-0470-57095-1 .
- Губский Ю.И. Биологическая химия. - С. 191. - Киев-Одесса: Новая книга, 2007.
Глюконеогенез – это синтез глюкозы из неуглеводных компонентов: лактата , пирувата , глицерола , кетокислот цикла Кребса и других кетокислот, из аминокислот . Все аминокислоты, кроме кетогенных лейцина и лизина, способны участвовать в синтезе глюкозы. Углеродные атомы некоторых из них (глюкогенных) полностью включаются в молекулу глюкозы, некоторых (смешанных) частично.
Кроме получения глюкозы, глюконеогенез обеспечивает и уборку лактата , постоянно образуемого в эритроцитах или при мышечной работе, и глицерола , являющегося продуктом липолиза в жировой ткани.
Как известно, в гликолизе существуют три необратимые реакции: пируваткиназная (десятая), фосфофруктокиназная (третья) и гексокиназная (первая). В этих реакциях происходит высвобождение энергии для синтеза АТФ. Поэтому в обратном процессе возникают энергетические барьеры , которые клетка обходит с помощью дополнительных реакций.
Глюконеогенез включает все обратимые реакции гликолиза, и особые обходные пути , т.е. он не полностью повторяет реакции окисления глюкозы. Его реакции способны идти во всех тканях, кроме последней глюкозо-6-фосфатазной реакции, которая идет только в печени и почках . Поэтому, строго говоря, глюконеогенез идет только в этих двух органах.
На этом этапе глюконеогенеза работают два ключевых фермента – в митохондриях пируваткарбоксилаза и в цитозоле фосфоенолпируват-карбоксикиназа, при этом в реакциях тратятся два макроэрга - АТФ и ГТФ.
В химическом плане обходной путь десятой реакции выглядит достаточно просто:
Упрощенный вариант написания обхода десятой реакции гликолиза
Однако дело в том, что пируваткарбоксилаза находится в митохондрии, а – в цитозоле. Дополняет проблему непроницаемость митохондриальной мембраны для оксалоацетата . Зато через мембрану может пройти малат , предшественник оксалоацетата по ЦТК.
Поэтому в реальности все выглядит более сложно:
1. В цитозоле пировиноградная кислота может появиться при окислении молочной кислоты и в реакции трансаминирования аланина . После этого пируват симпортом с ионами Н + , движущимися по протонному градиенту, проникает в митохондрии. В митохондриях пируваткарбоксилаза превращает пировиноградную кислоту в оксалоацетат .
Пируваткарбоксилазная реакция идет в клетке постоянно, так как оксалоацетат является главным регулятором скорости ЦТК. Реакция называется анаплеротической (пополняющей) реакцией ЦТК.
2. Далее оксалоацетат мог бы превратиться в фосфоенолпируват, но для этого сначала он должен попасть в цитозоль. Поэтому происходит реакция восстановления оксалоацетата в малат при участии малатдегидрогеназы . В результате малат накапливается, выходит в цитозоль и здесь превращается обратно в оксалоацетат.
Повернуть малатдегидрогеназную реакцию ЦТК вспять позволяет избыток НАДН в митохондриях. НАДН поступает из β-окисления жирных кислот , активируемого в гепатоците при голодании.
3. В цитоплазме фосфоенолпируват-карбоксикиназа осуществляет превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват , для реакции требуется энергия ГТФ. От молекулы отщепляется тот же углерод, что и присоединяется.
Обход десятой реакции гликолиза
Обход третьей реакции гликолиза
Второе препятствие на пути синтеза глюкозы – фосфофруктокиназная реакция – преодолевается с помощью фермента фруктозо-1,6-дифосфатазы . Этот фермент есть в почках, печени, поперечно-полосатых мышцах. Таким образом, эти ткани способны синтезировать фруктозо-6-фосфат и глюкозо-6-фосфат.
В клетках организма всегда существует потребность в глюкозе:
- для эритроцитов глюкоза является единственным источником энергии,
- нервная ткань потребляет около 120 г глюкозы в сутки и эта величина практически не зависит от интенсивности ее работы. Только в экстремальных ситуациях (длительное голодание) она способна получать энергию из неуглеводных источников (кетоновые тела),
- глюкоза играет весомую роль для поддержания необходимых концентраций метаболитов цикла трикарбоновых кислот (в первую очередь оксалоацетата ).
Таким образом, при определенных ситуациях – при низком содержании углеводов в пище, голодании, длительной физической работе, т.е. когда глюкоза крови расходуется и наступает гипогликемия , организм должен иметь возможность синтезировать глюкозу и нормализовать ее концентрацию в крови. Это достигается реакциями глюконеогенеза .
По определению, глюконеогенез – это синтез глюкозы из неуглеводных компонентов: лактата, пирувата, глицерола, кетокислот цикла Кребса и других кетокислот, из аминокислот.
Необходимость глюконеогенеза и его значение для организма демонстрируют два цикла – глюкозо-лактатный и глюкозо-аланиновый .
Глюкозо-лактатный цикл (цикл Кори)
Глюкозо-лактатный цикл – это циклический процесс, объединяющий реакции глюконеогенеза и реакции анаэробного гликолиза. Глюконеогенез происходит в печени, субстратом для синтеза глюкозы является лактат, поступающий в основном из эритроцитов или мышечной ткани .
В эритроцитах молочная кислота образуется непрерывно, так как для них анаэробный гликолиз является единственным способом образования энергии.
В скелетных мышцах высокое накопление молочной кислоты (лактата) является следствием гликолиза при очень интенсивной, субмаксимальной мощности, работе, при этом внутриклеточный рН снижается до 6,3-6,5. Но даже при работе низкой и средней интенсивности в скелетной мышце всегда образуется некоторое количество лактата.
Убрать молочную кислоту можно только одним способом – превратить ее в пировиноградную кислоту. Однако сама мышечная клетка ни при работе, ни во время отдыха не способна превратить лактат в пируват из-за особенностей изофермента лактатдегидрогеназы-5. Зато клеточная мембрана высоко проницаема для лактата и он движется по градиенту концентрации наружу. Поэтому во время и после нагрузки (при восстановлении) лактат легко удаляется из мышцы. Это происходит довольно быстро, всего через 0,5-1,5 часа в мышце лактата уже нет. Малая часть молочной кислоты выводится с мочой.
Большая часть лактата крови захватывается гепатоцитами, окисляется в пировиноградную кислоту и вступает на путь глюконеогенеза . Глюкоза, образованная в печени, используется самим гепатоцитом или возвращается обратно в мышцы, восстанавливая во время отдыха запасы гликогена. Также она может распределиться по другим органам.
Глюкозо-лактатный (выделен желтым) и глюкозо-аланиновый циклы
Глюкозо-аланиновый цикл
Целью глюкозо-аланинового цикла также является уборка пирувата, но кроме этого решается еще одна немаловажная задача – доставка аминного азота из мышцы в печень.
При мышечной работе и в покое в миоците распадаются белки и образуемые аминокислоты
В пируват или один из промежуточных продуктов цикла трикарбоновых кислот .
У позвоночных наиболее интенсивно глюконеогенез протекает в клетках печени и почек (в корковом веществе).
Первый этап синтеза протекает в митохондриях (рис. 10.6). Пируват-карбоксилаза, которая катализирует эту реакцию , является аллостери-ческим митохондриальным ферментом . В качестве аллостерического активатора данного фермента необходим ацетил-КоА. Мембрана митохондрий непроницаема для образовавшегося оксалоацетата. Последний здесь же, в митохондриях , восстанавливается в малат:
Дальнейшее превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват происходит в цитозоле клетки .
Превращение фруктозо-1,6-бисфосфата во фруктозо-6-фосфат . Фосфо-енолпируват, образовавшийся из пирувата, в результате ряда обратимых реакций гликолиза превращается во фруктозо-1,6-бисфосфат. Далее следует фосфофруктокиназная реакция , которая необратима. Глюконеогенез идет в обход этой эндергонической реакции . Превращение фруктозо-1,6-бис-фосфата во фруктозо-6-фосфат катализируется специфической фосфатазой :
Рис. 10.6. Образование фосфоенол-пирувата из пирувата. 1 - пируваткарбоксилаза ; 2 - малатде-гидрогеназа (митохондриальная); 3 -малатдегидрогеназа (цитоплазматиче-ская); 4 - фосфоенолпируват-карбокси-киназа.
Другой важный момент в регуляции глюконеогенеза – реакция , катализируемая фруктозо-1,6-бисфосфатазой – ферментом , который ингибиру-ется АМФ . Противоположное действие АМФ оказывает на фосфофруктокиназу, т. е. для этого фермента он является аллостерическим активатором . При низкой концентрации АМФ и высоком уровне АТФ происходит стимуляция глюконеогенеза . Напротив, когда величина отношения АТФ /АМФ мала, в клетке наблюдается расщепление глюкозы .
В 1980 г. группой бельгийских исследователей (Г. Херс и др.) в ткани печени был открыт фруктозо-2,6-бисфосфат, который является мощным регулятором активности двух перечисленных ферментов :
Фруктозо-2,6-бисфосфат активирует фосфофруктокиназу и ингибирует фруктозо-1,6-бисфосфатазу. Повышение в клетке уровня фруктозо-2,6-бис-фосфата способствует усилению гликолиза и уменьшению скорости глю-конеогенеза. При снижении концентрации фруктозо-2,6-бисфосфата отмечается обратная картина.
Показано также, что бифункциональный фермент в свою очередь регулируется путем цАМФ-зависимого фосфорилирования . Фосфорилирова-ние приводит к увеличению фосфатазной активности и снижению фосфо-киназной активности бифункционального фермента . Этот механизм объясняет быстрое воздействие гормонов , в частности глюкагона , на уровень фруктозо-2,6-бисфосфата в клетке (см. главу 16).
Активность бифункционального фермента регулируется также некоторыми
- Династии европы Честолюбивые планы маленькой страны
- Утверждение перечней вредных и (или) опасных производственных факторов и работ, при выполнении которых проводятся обязательные предварительные и периодические медицинские осмотры (обследования) — Российская газет
- Адмирал Сенявин Дмитрий Николаевич: биография, морские сражения, награды, память Адмирал сенявин биография
- Значение рыбников павел николаевич в краткой биографической энциклопедии