Natural killer nk-cellen karakteristieke markers receptoren. Nk-cellen worden verminderd. waarom natuurlijke moordenaars worden verminderd in rovi
natuurlijke moordenaars(NK) vormen 10-20% van de MLPC's en hebben de morfologie van grote granulaire lymfocyten. NK's behoren tot het aangeboren immuunsysteem en vereisen, in tegenstelling tot killer-T-cellen, geen cascade van antigeenpresentatiereacties. Een signaal voor gerichte doding kan een gewijzigd of geassocieerd met een vreemd eiwit (virale transformatie van de cel) MHC zijn, of de afwezigheid (afname) van zijn expressie op een cel van het eigen organisme. De mate van MHC-expressie wordt gekenmerkt door het effect van inverse regulatie.
Dat wil zeggen, hoe minder WPC blootgesteld aan het celoppervlak, hoe groter de kans op NK-activering. Een positieve stimulus voor NK-activering kan het verschijnen van embryonale receptoren op het celoppervlak zijn. Beide punten zijn belangrijk voor het functioneren van antitumorimmuniteit, aangezien tumorcellen tijdens hun transformatie hun MHC kunnen verliezen, weefselspecificiteit kunnen verliezen en zelfs de eigenschappen van embryonale cellen (slecht gedifferentieerde embryocarcinomen) kunnen verwerven en dus aan immunologische surveillance kunnen ontsnappen.
NK neem actief deel aan bijna alle reacties van het immuunsysteem - in de regulatie van de processen van proliferatie, differentiatie en eliminatie van veroudering Somatische cellen organisme, modulatie van aangeboren immuniteitscellen, onderdrukking of activering van B-lymfocyten, proliferatie en inductie van onderdrukkende activiteit van T-lymfocyten, rijping van CTL-precursoren, generatie van virusspecifieke CTL's, rijping van prethymocyten en thymocyten.
Immunofenotypisch NK zijn CD3, TCR (a, p, y, b), CD16", CD56. 95% van het perifere bloed wordt vertegenwoordigd door CD56 / CD16-cellen met hoge cytotoxiciteit. Een andere NK-subpopulatie verwijst naar regulerende CD56 / CD16-expresserende cellen, de meeste waarvan ( 75%) is gelokaliseerd in de lymfeklieren, waar volgens sommige onderzoekers DC-rijping plaatsvindt onder invloed van NK.CD18) NK brengt ook selectines, B-integrines, VLA-4, -5, -6 en antigene determinanten van glycoproteïnen.
Via CD7 verhoging van de intracellulaire calciumionconcentratie, kruisreactie met CD25, CD71, CD54, HLA-DR, stimulering van IFN-y-secretie, verhoging van NK-cytotoxische activiteit, initieer NK-proliferatie en mediëren adhesie aan fibronectine CD11/CD18 mediëren extracellulaire cytotoxiciteit en bevorderen adhesie met doelwit cellen. VLA-4, -5, -6 bevorderen adhesie aan fibronectine en laminine, mediëren antilichaamafhankelijke cytotoxiciteit en initiëren IL-2-synthese. Het CD57-antigeen, wanneer geactiveerd, medieert adhesie aan de doelcel en activeert het NK-lytische potentieel. BIJ afgelopen jaren Er zijn ook moleculen geïdentificeerd die NK-activiteit activeren en remmen. Remmende receptoren omvatten: KIR2DL, KIR3DL, CD94/NKG2A(CD159а), activerende receptoren zijn: CD85J, CD85d, NKp30, KIR2DS, KIR2DL, CD94/NKG2C, NKp44, NKG2D, CD2.
getoond, dat NK-binding aan MHC I blokkeert de lysis van doelcellen. Een dergelijke remming is geassocieerd met het cytoplasmatische domein van de ITIM-receptor (immunoreceptor tyrosine-based remmend motief) NK-receptor. Sommige leden van de NK-receptorfamilie (KIR2DS, Ly49D/H nCD94/NKG2C) bevatten echter geen ITIM's. , ze zijn geassocieerd met het DAP12-adaptermolecuul, dat het ITAM-domein (immunoreceptor-tyrosine-based activerend motief) bevat dat in staat is om NK te activeren. Zo wordt NK-activiteit gereguleerd door een balans tussen activerende en remmende signalen.
NK bron in het bloed circuleert is het beenmerg. Op dit moment blijft de kwestie van het exacte behoren van NK tot een populatie van immunocompetente cellen open, aangezien NK antigenen tot expressie brengen die kenmerkend zijn voor T-lymfocyten en monocyten/macrofagen. Tegelijkertijd wordt NK niet alleen beschouwd als een onafhankelijke subpopulatie, maar ook als een stadium in de differentiatie van rijpe lymfocyten (onrijpe lymfocyten die nog niet de eigenschappen van specifieke immuniteit hebben verworven). Het is bekend dat het proces van differentiatie ook omgekeerd kan worden: uit rijpe lymfocyten kunnen na incubatie met IL-2 zogenaamde NK-LAK-cellen worden verkregen.
naar de factoren NK-activiteit activeren, omvat de meeste cytokinen: IL-1-4, IL-6-8, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, evenals IFN-a, P, y.
Op het podium lyse secretieproducten van azurofiele cytolytische korrels van het NK-cytoplasma (perforines, serine-esterasen en proteoglycanen) spelen een belangrijke rol, wat leidt tot de vorming van cilindrische transmembraanporiën en daaropvolgende osmotische lysis van doelcellen. Daarnaast spelen de cytolytische factor NK en TNF-a een belangrijke rol in het proces van cytolyse.
NK-cellen bijdragen aan de ontwikkeling van een adaptieve immuunrespons door de productie van cytokinen en type 1 en 2 chemokinen. De uitscheiding van deze factoren door geactiveerde NK-cellen leidt niet alleen tot DC-rijping, maar ook tot differentiatie van T- en B-lymfocyten. Onlangs werd in de experimenten van Zingoni A. en collega's gevonden dat geactiveerde NK-cellen TCR-afhankelijke proliferatie van rustende autologe CD4"-T-cellen bevorderen onder invloed van co-stimulerende moleculen, de immunoglobuline-superfamilie en TNF. Deze gegevens onthullen een nieuwe relatie tussen aangeboren en adaptieve immuniteit.
natuurlijke moordenaars zijn grote granulaire lymfocyten, afstammelingen van laagwaardige stamcellen.
Het membraan van natural killers bevat receptoren voor γ-interferon, IL-2 en IL-12, waardoor deze cytokines natural killers kunnen activeren. Natural killers bevatten ook clusters van CD16 en CD56, die worden gebruikt voor laboratoriumidentificatie van deze cellen.
immuun tolerantie
Er zijn weefsel- en circulerende natuurlijke killers. Natuurlijke weefselmoordenaars worden aangetroffen in de lever en de placenta, waarbij de immuuntolerantie voor respectievelijk voedsel en foetale antigenen behouden blijft. Om dit te doen, binden deze natuurlijke killers zich aan geactiveerde lymfocyten en initiëren ze een cascade van apoptose, d.w.z. ze hebben een dodend effect.
cytotoxiciteit
Cellulaire cytotoxiciteit
Circulerende natuurlijke killercellen bieden bescherming tegen spontaan veranderde eigen cellen (inclusief tumorcellen) en nemen ook deel aan de vernietiging van met virus geïnfecteerde cellen.
De natuurlijke killerreactie wordt spontane celgemedieerde cytotoxiciteit (SCCM) genoemd omdat er geen antilichamen of complement voor nodig zijn.
Het SCOC-mechanisme is als volgt (Fig. 10). Met behulp van de doden-activerende receptor interageren natuurlijke killers met de oligosachariden van gangliosiden en glycosaminoglycanen van de oppervlaktestructuren van doelcellen. Aangezien dergelijke moleculen "alomtegenwoordig" zijn, hebben natuurlijke killers het potentieel om bijna al hun eigen cellen te beschadigen. Dit gebeurt natuurlijk niet in het lichaam. Het feit is dat de activering van een natuurlijke killer wordt voorkomen door een doden-remmende receptor die klasse I HLA-moleculen herkent (alleen die varianten die inherent zijn aan een bepaald organisme). Daarom worden doelcellen geselecteerd op basis van de expressie van specifieke HLA I-moleculen - bij afwezigheid van een dergelijke expressie of een "vreemde" structuur van histocompatibiliteitsmoleculen wordt het moordmechanisme geactiveerd (de zogenaamde kus des doods). materiaal van de site
Deze gegevens geven aan dat natuurlijke killers worden geactiveerd wanneer er een disbalans is tussen triggerreceptoren die niet alleen reageren op microbiële producten, maar ook op de structuren van actief prolifererende eigen cellen, en remmende receptoren die reageren op klasse I HLA-moleculen (“labels” van zijn eigen). Deze combinatie van niet-specifieke trigger- en specifieke remmende receptoren stelt natuurlijke killers in staat om effectief te reageren op een breed scala aan doelen, van vreemde microben, xenogene en allogene cellen tot hun eigen pathologisch veranderde of zelfs overmatig actieve cellen.
Ministerie van Volksgezondheid van de Republiek Wit-Rusland Vitebsk State Order of Friendship of Peoples Medical University
over het onderwerp: "Het systeem van natuurlijke killercellen"
Voorbereid door: 2e jaars student van groep 29
medische faculteit
Rybchinsky Mikhail Andreevich
Gecontroleerd door: Shilin Vladimir Evgenievich
Vitebsk, 2014
Invoering
Natuurlijke killers (NK-cellen)
Cytotoxisch effect van NK-cellen op doelcellen
Perforin
FAT: actie tegen natuurlijke moordenaars
Een nieuw type immuuncel die tumoren kan vernietigen
Receptoren waarmee NK-cellen doelcellen detecteren
NKT-lymfocyten
Literatuur
Natuurlijke killers (nk-cellen)
NK-cellen zijn grote granulaire lymfocyten die behoren tot het aangeboren immuunsysteem. Het zijn noch T- noch B-lymfocyten, dus worden ze ook nullymfocyten genoemd. NK-cellen worden gevormd in beenmerg van gemeenschappelijke voorlopers met T-lymfocyten onder invloed van IL-15. Op het oppervlak van NK-cellen bevindt zich een markerdifferentiatieantigeen CD56. Een subpopulatie van NK-cellen met het CD56+16+-fenotype, die een oppervlakte-Fc-receptor voor IgG hebben, is betrokken bij antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC). Onder de membraanmoleculen die door NK-cellen tot expressie worden gebracht, bevinden zich CD2-moleculen (kenmerkend voor T-lymfocyten), evenals de β-keten van de receptor voor IL-2, maar ze brengen geen TCR en CD3-eiwit tot expressie. NK-cellen missen ook immunoglobulinereceptoren van B-lymfocyten, evenals de karakteristieke CD-markers van deze cellen.
Het fenotype van de meeste NK-cellen is dus CD56+16+ CD2+ CD3-. Er zijn twee subpopulaties van NK-cellen: die met een hoge CD56-expressie en die met een lage CD56-expressie. De eerste subpopulatie is meer gespecialiseerd in de implementatie van de cytotoxische functie en de tweede - in de productie van cytokinen.
NK-cellen hebben een niet-specifiek cytotoxisch effect op wijde selectie tumorcellen en cellen die zijn geïnfecteerd met veel virussen en sommige intracellulaire pathogenen. In het perifere bloed is het gehalte aan NK-cellen 5 tot 10% van alle perifere bloedlymfocyten.
NK-cellen differentiëren niet in de thymus, ze verlaten het beenmerg in het bloed en migreren vervolgens naar weefsels waar ze een aangeboren immuunafweer uitvoeren, natuurlijke cytotoxiciteit genaamd, wat vooral belangrijk is voor de bescherming van het lichaam tegen virussen en tumoren.
Tijdens infectie of tumorgroei worden NK-cellen aangetrokken door de plaats van pathologie en geactiveerd door cytokinen en chemokinen die worden uitgescheiden door andere cellen van het aangeboren immuunsysteem, voornamelijk granulocyten, of met virus geïnfecteerde cellen van andere weefsels op de plaats van infectie. Type I interferonen (IFN-α IFN-β), IL-15 en IL-12 spelen hierbij een bijzonder belangrijke rol. Type I IFN's, die door veel celtypen worden geproduceerd als reactie op virale infectie, zijn krachtige activatoren van NK-cellen, waaronder celgemedieerde niet-specifieke cytotoxiciteit en hun productie van cytokinen.
IL-15 samen met IL-12 (dat wordt geproduceerd door geactiveerde dendritische cellen en macrofagen) induceren de uitscheiding van significante hoeveelheden IFN-γ door NK-cellen. Andere cytokinen geproduceerd op de plaats van infectie door macrofagen en epitheliale stromale cellen, zoals IL-1,6,18, TNF-a, enz., versterken de respons die wordt uitgevoerd door NK-cellen.
Op zijn beurt activeert IFN-γ, uitgescheiden door NK-cellen, macrofagen, stimuleert het hun fagocytische en microbicide activiteit en verhoogt het de productie van pro-inflammatoire cytokines, en heeft het een antiviraal effect in de focus van infectie. Na het aantrekken van NK-cellen naar de lymfeklieren met behulp van chemokinen en inflammatoire cytokinen, bevordert het door hen uitgescheiden IFN-γ de differentiatie van naïeve T-cellen in de richting van de vorming van Th1, terwijl het tegelijkertijd de vorming van Th2 en hun functies onderdrukt. Door een aantal immunologisch belangrijke cytokinen te produceren, spelen NK-cellen dus een belangrijke rol bij de immuunregulatie en beïnvloeden ze zowel aangeboren als adaptieve immuunresponsen.
Geactiveerde NK-cellen synthetiseren ook TNF-α (dat apoptose van doelcellen induceert), IL-24 (autocriene synthese van TNF-α en IFN-γ), IL-32 (een lid van de IL-1-familie, een pro-inflammatoire cytokine en een inductor van TNF-α), evenals IL-13 en IL-26 (een lid van de IL-10-familie), die ontstekingsremmende cytokinen zijn die de Th1-respons onderdrukken en de synthese van IgE stimuleren.
De lymfoïde kiem van hematopoëse in het beenmerg wordt weergegeven door B-, T- en NK-cellijnen. Progenitorcellen hebben de morfologische kenmerken van blasten of rijpe lymfocyten. In het beenmerg vormen B- en T-lymfoblasten een zeer klein deel van de cellen (minder dan 0,5%), lymfocyten - 4,3-13,7%.
B-lymfoïde voorlopers in het beenmerg, het centrale orgaan van B-lymfopoëse, ondergaan een antigeen-onafhankelijk stadium van rijping. In dit geval vindt de herschikking (herschikking) van de immunoglobuline-genen op de chromosomen 2, 22 en 14 plaats.Individuele stadia van differentiatie worden gekenmerkt door het verschijnen van specifieke macromoleculen die het immunofenotype van cellen bepalen.
Op de vroegste pro-B-cellen worden stamcelantigenen (CD34 en CD38) behouden en verschijnen specifieke pan-BCD19-macromoleculen, gevolgd door cytoplasmatisch CD22. Deze antigenen zijn kenmerkend voor alle elementen van de B-lymfoïde reeks. Dan neemt het gehalte aan stamcellen op pre-B-cellen af en verschijnen er andere B-antigenen - CD 10, CD20 en CD24. Het volgende stadium van rijping (npe-B-blasten) wordt gekenmerkt door het verschijnen in het cytoplasma van cellen (J-ketens van Ig. In het laatste stadium van beenmerg B-differentiatie, een compleet molecuul (lichte en zware ketens) van IgM komt tot expressie op het membraan van lymfoïde elementen.
Daarna komen morfologisch volwassen, maar immunologisch "naïeve" B-lymfocyten het bloed en de perifere organen van het immuunsysteem binnen: lymfeklieren, milt, enz. Daar, na contact met het antigeen in de kiemcentra van secundaire lymfoïde follikels, passeren ze het antigeenafhankelijke stadium van differentiatie. Als resultaat wordt een pool van rijpe B-lymfocyten en plasmacellen gevormd, die in staat zijn om immunoglobulinen van verschillende klassen te synthetiseren en te produceren, waardoor ze kunnen deelnemen aan de regulatie en implementatie van de humorale respons van het immuunsysteem.
T-celprecursoren in het beenmerg worden gekenmerkt door de expressie van stamcel- (CD34, HLA-Dr) en T-antigenen (CD7, cytoplasmatisch CD3±). Ten eerste migreren T-precursoren naar de thymus, het centrale orgaan van T-lymfopoëse, en gaan vervolgens de perifere lymfoïde organen binnen, waar ze een antigeenafhankelijk stadium van differentiatie ondergaan. In de thymus worden de genen die coderen voor de T-celreceptor (TCR) herschikt en de TCR verschijnt op het oppervlaktemembraan. Deze receptor herkent en bindt, samen met eiwitproducten van het gen voor het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex, antigenen. De meeste bloed-T-lymfocyten brengen de a- en bèta-ketens van TCR tot expressie, terwijl T-lymfocyten van het darmepitheel en vaginale mucosa de y- en sigma-ketens tot expressie brengen.
T-lymfocyten: stadia van intrathymische differentiatie.
De stadia van intrathymische differentiatie van cellen van een beenmergprecursor (pre-T-cellen) die in het orgaan migreerden naar een volwassen T-lymfocyt die de thymus verlaat, zijn geassocieerd met veranderingen in de expressie van fenotypische T-celmarkers. De belangrijkste zijn: CD4 - co-receptor van T-helpers, CD8 - co-receptor van cytotoxische T-lymfocyten (T-killers) en alfa-beta TCR (T-cel antigeen-herkennende receptor). Een specifieke combinatie van deze oppervlaktemoleculen kan worden gebruikt als markers voor celdifferentiatie in de thymus.
Tabel 1 Fenotypische markers van differentiërende thymocyten
Fase |
Markeringen |
Type differentiërende thymocyten |
||
T-cel co-receptoren |
T-cel |
|||
dubbel negatief |
||||
dubbel positief |
||||
dubbel positief |
||||
enkel positief |
||||
enkel positief |
In het eerste stadium, uit de pluripotente hematopoëtische stamcel (HSC) van het beenmerg, die zorgt voor myelo- en lymfopoëse, wordt een gemeenschappelijke voorloper voor T- en B-lymfocyten gevormd.
De dichtstbijzijnde voorloper van T-lymfocyten is de prothymocyt of toegewijde T-celvoorloper (pre-T-cel). Een kenmerkende marker van pre-T-cellen in het beenmerg is een van de hersenantigenen (AM). De eerste pre-T-cellen die migreren naar het subcasulaire gebied van de thymus verliezen AM, maar verwerven een typische marker van thymocyten en perifere T-cellen, Thy-1. Subcapsulaire zone thymocyten zijn meestal dubbel-negatieven en brengen de T-celreceptor (TCR) niet tot expressie. Het fenotype van dergelijke cellen is CD4-CD8-alpha-beta-TCR-.
Geleidelijk aan, terwijl ze de corticale laag binnengaan, beginnen thymocyten zowel CD4- als CD8-co-receptoren tot expressie te brengen, evenals TCR. De medullaire zone van de thymus is de plaats van lokalisatie van blastvormen met een fenotype dat kenmerkend is voor onafhankelijke subpopulaties van T-cellen (CD4+CD8-alpha-beta-TCR+ - T-helpers/inductors; CD4-CD8+alpha-beta-TCR+ ).
Vandaar hun naam "dubbele negatieven". Ze bewonen het bovenste deel van de thymuscortex, direct onder de capsule van het orgel - het subcapsulaire gebied. In een volledig ontwikkelde thymus vormen dubbel-negatieve cellen een onbeduidende celpool, slechts ongeveer 5% van het totale aantal thymocyten.
Rijpe T-lymfocyten zijn aanwezig in het perifere bloed, in thymusafhankelijke gebieden van de milt, lymfeklieren, amandelen, Peyers pleisters. In het perifere bloed wordt de T-lymfocytenpool weergegeven door twee fracties - helper/effectorcellen (CD4+) en suppressor/cytotoxische cellen (CD8+). CD4+ T-lymfocyten zijn onderverdeeld in twee subtypes: T-helper-1 (Th1) en T-helper-2 (Th2). Cellen van het eerste type zijn in staat om de synthese en productie van Ig-cellen te verbeteren, cellen van het tweede type - om de antigeenspecifieke activiteit van T-suppressors te induceren.
T-lymfoïde cellen synthetiseren of scheiden geen immunoglobulinen uit. Ze hebben het vermogen om eiwitten en hormonen (cytokinen) te produceren die de proliferatie en differentiatie van andere cellen reguleren en deelnemen aan de cellulaire immuunrespons.
Natuurlijke (natuurlijke) moordenaars (NK-cellen) hebben een onafhankelijke afstamming van differentiatie. In perifeer bloed worden ze morfologisch gekarakteriseerd als grote granulaire lymfocyten met een kleine gekerfde kern en grote azurofiele granules. Hun fenotype is CD3-, CD16+, CD56+. Ze hebben geen TCR-herschikking en brengen de CR2-receptor (CM) op het membraan tot expressie. Epstein-Barr-virus, Fc-receptor voor IgG. NK-cellen kunnen verantwoordelijk zijn voor spontane cellulaire cytotoxiciteit.
- Normen en snip van gastoevoer Wat voor soort gasleiding voor woongebouwen?
- Strijdkrachten van de Russische Federatie: bewoners van een flatgebouw hebben niet het recht om de gastenparkeerplaats op de binnenplaats van het huis te gebruiken voor het permanent parkeren van hun auto's
- Gevorderde opleiding in huisvesting en gemeentelijke diensten Cursussen in huisvesting en gemeentelijke diensten
- Laten we het kind kennis laten maken met kleding in het Engels