mitochondriaal syndroom. Mitochondriale ziekten. Klinische observatie van een patiënt met het mitochondriaal DNA-depletiesyndroom
Bekende autosomaal recessieve vorm mtDNA meervoudig deletiesyndroom- de zogenaamde mitochondriale neurogastro-intestinale encefalomyopathie (MNGIE). De ziekte manifesteert zich op jongere leeftijd en manifesteert zich door dezelfde reeks neurologische symptomen die kenmerkend zijn voor mitochondriale ziekten in combinatie met ernstige disfunctie van het maagdarmkanaal (intestinaal pseudo-obstructiesyndroom met aanvallen van herhaaldelijk braken, diarree en gewichtsverlies).
bij patiënten MNGIE onthuld uitgesproken afname thymidinefosforylase-enzymactiviteit als gevolg van mutaties van het overeenkomstige gen op chromosoom 22ql3.32-qter. De ziekte is dus gebaseerd op een genetisch bepaalde pathologie van het thymidinemetabolisme, wat leidt tot een verminderde replicatie en/of instandhouding van het mtDNA-molecuul.
mtDNA-depletiesyndroom is een aandoening waarbij patiënten geen kwalitatief, maar een kwantitatief mtDNA-defect hebben - d.w.z. een scherpe afname van het aantal kopieën van mtDNA-moleculen (Fig. 68 C). Kenmerkend is dat mtDNA-uitputting alleen wordt waargenomen in strikt gedefinieerde weefsels (bijvoorbeeld alleen in spieren, alleen in de lever, in spieren en nieren, enz.).
Klinisch beeld hangt af van de betrokkenheid van specifieke weefsels en omvat gewoonlijk myopathie in verschillende combinaties (inclusief aangeboren), convulsiesyndroom, lever- en nierfalen, cardiomyopathie. Gekenmerkt door lactaatacidose, het fenomeen van "gescheurde rode vezels", vond gecombineerde insufficiëntie van ademhalingsketencomplexen die mtDNA-gecodeerde subeenheden bevatten (I, III-V).
Ziekte is aangeboren of manifesteert zich in het 1e of 2e levensjaar en is meestal fataal. In de meeste beschreven gevallen van mtDNA-depletiesyndroom is een autosomaal recessief type overerving geregistreerd. Het genetische defect is niet vastgesteld. Aangenomen wordt dat de ziekte wordt veroorzaakt door schade aan het nucleaire gen dat de mtDNA-replicatie regelt. Er is ook een relatief goedaardige secundaire vorm van dit syndroom bekend, waarbij mtDNA-depletie in cellen wordt veroorzaakt door het gebruik van het anti-hiv-medicijn zidovudine.
Soorten mitochondriaal DNA-pathologie. De site die verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van myoclonus-epilepsie met gescheurde rode vezels MERRF wordt gepresenteerdVanwege de functies genetica mitochondriale encefalomyopathieën De DQ-diagnose van deze ziekten heeft een aantal fundamentele verschillen met de traditionele benaderingen die van toepassing zijn op Mendeliaanse ziekten. De veralgemening van vele jaren ervaring in het onderzoeken van patiënten met mitochondriale pathologie in de toonaangevende onderzoekscentra van de wereld maakte het mogelijk om een duidelijk en consistent diagnostisch algoritme te ontwikkelen dat de meest efficiënte diagnostische zoekactie biedt [Krasnopolskaya KD, Zakharova ELO., 1998; Shoffner J., Wallace D., 1992; DiMauro S., 1993; Chinnery P. et al., 1999 (a)]. Dit algoritme omvat verschillende hoofdstappen.
In de eerste fase is het gedetailleerde klinische en genealogische en laboratorium-instrumentele analyse, waarvan het doel is om bewijs te verzamelen ten gunste van een geïnformeerde veronderstelling over de mitochondriale aard van de onderzochte ziekte. De meest voor de hand liggende tekenen van mitochondriale ziekte zijn:
a) maternale type overerving (rekening houdend met alle polymorfe en zelfs sub klinische verschijnselen in broers en zussen - kinderen van een zieke moeder);
b) de eigenaardige aard van het syndroom (de aanwezigheid van een multisysteem- en multi-orgaanpathologie waarbij organen betrokken zijn die verschillen in embryonale oorsprong en functies);
c) progressief verloop, de aanwezigheid van metabole crises (de laatste is vooral belangrijk voor mitochondriale syndromen in de vroege kinderjaren);
d) een verhoging van het lactaatgehalte in het bloed en het hersenvocht (ook tegen de achtergrond van voedsel en lichamelijke activiteit);
e) aminoacidurie en organische acidurie.
Zoeken naar multi-orgaanpathologie moet doelbewust worden uitgevoerd, met gebruikmaking van de noodzakelijke paraklinische methoden, om openlijke of verborgen cardiomyopathie, niertubulopathie, hepatocellulaire disfunctie, diabetes, groeihormoondeficiëntie, intestinale villusatrofie, veranderingen in bloeduitstrijkjes en punctaat te detecteren beenmerg, myopathie, perifere, cochleaire en optische neuropathie, retinale pathologie, verstening en focale veranderingen in de hersensubstantie.
Het fenomeen heteroplasmie bepaalt het bestaan in één cel van normale mitochondriën en mitochondriën met een verminderde functie. Vanwege het eerste kan de cel enige tijd functioneren. Als de energieproductie erin onder een bepaalde drempel zakt, vindt compenserende proliferatie van alle mitochondriën plaats, inclusief defecte. In de slechtste positie bevinden zich cellen die veel energie verbruiken: neuronen, spiervezels, hartspiercellen.
Door een lek in de ademhalingsketen produceren mitochondriën constant vrije radicalen ter hoogte van 1-2% van de opgenomen zuurstof. De hoeveelheid radicale productie hangt af van het mitochondriale membraanpotentieel, waarvan de veranderingen worden beïnvloed door de toestand van ATP-afhankelijke mitochondriale kaliumkanalen. Het openen van deze kanalen brengt een toename van de vorming van vrije radicalen, schade aan andere mitochondriale membraaneiwitten en mtDNA met zich mee. Mitochondriaal DNA wordt niet beschermd door histonen en is goed toegankelijk voor radicalen, wat zich uit in een verandering in het niveau van heteroplasmie. Het is algemeen aanvaard dat de aanwezigheid van 10% mitochondriën met veranderd DNA het fenotype niet beïnvloedt.
4. CLASSIFICATIE EN ALGEMENE KENMERKEN
MITOCHONDRILE ZIEKTEN
Er is momenteel geen uniforme etiologische classificatie door het ministerie van Volksgezondheid bestaat vanwege de onzekerheid van de bijdrage van mutaties nucleair genoom in hun etiologie en pathogenese. Bestaande classificaties zijn gebaseerd op 2 principes: lokalisatie van het mutante gen in mtDNA of nucleair DNA en deelname van het mutante eiwit aan oxidatieve fosforyleringsreacties.
etiologische classificatie (door, 2006) omvat mitochondriale ziekten geassocieerd met defecten:
· mtDNA;
· nucleair DNA;
· intergenomische interacties.
Pathogenetische classificatie (door, 2000) verdeelt mitochondriale ziekten in gemedieerde overtreding:
· carnitine cyclus;
· oxidatie vetzuren;
· pyruvaatmetabolisme;
De Krebs-cyclus
· werk van de ademhalingsketen;
· conjugatie van oxidatie en fosforylering.
In de klinische praktijk worden combinaties van veel voorkomende symptomen van MH gecombineerd tot syndromen.
Mitochondriale ziekten - een heterogene groep ziekten die wordt gekenmerkt door genetische en structureel-biochemische defecten in mitochondriën, gestoorde weefselademhaling. Volgens hun oorsprong zijn MOH's onderverdeeld in primair (erfelijk) en secundair.
Mutaties van het mitochondriale en (of) nucleaire genoom zijn de oorzaken van erfelijke MH .
Tot op heden is bekend dat meer dan 200 ziekten worden veroorzaakt door mtDNA-mutaties.
Met de accumulatie van klinische en diagnostische gegevens in verschillende landen er werd gevonden dat bij kinderen ongeveer een op de drie erfelijke stofwisselingsziekten verband houdt met mitochondriën. Volgens N.G. Danilenko (2007) varieert de frequentie van mitochondriale ziekten in populaties van 1:5000 tot 1:35000. De minimale incidentie van MH in de volwassen bevolking van het VK wordt geschat op (1-3): 10.000.
De kenmerken van de klinische kenmerken van MH zijn weergegeven in tabel 2.
Tabel 2 - Klinische kenmerken van mitochondriale ziekten (tegen 2007)
Klinische kenmerken | Pathofysiologische betekenis |
Polysystemische, polyorganische, "onverklaarbare" combinatie van symptomen van organen die niet van oorsprong verwant zijn | Het verslaan van organen met een nauwe "drempel" van gevoeligheid voor de schending van oxidatieve fosforylering |
De aanwezigheid van acute episodes bij het begin van de ziekte of in het vergevorderde stadium | « Metabole crisis "geassocieerd met een inzinking" balans tussen weefselbehoefte voor energievoorziening en het niveau van anaërobe ademhaling |
Variabele leeftijd waarop de symptomen beginnen (1 tot 7 levensdecennia) | Variabel niveau van mutant mtDNAin verschillende weefsels op verschillende tijdstippen |
verergering van de symptomen met de leeftijd | Een toename van het aantal mtDNA-mutaties en een afname van de intensiteit van oxidatieve fosforylering bij veroudering |
De nederlaag van de meeste systemen en organen bij MS kan worden verklaard door het feit dat veel processen die in het lichaam plaatsvinden, afhankelijk zijn van energie. Relatieve energieafhankelijkheid van organen en weefselsin aflopende volgorde: CNS, skeletspieren, myocardium, gezichtsorgaan, nieren, lever, beenmerg, endocriene systeem.
Neuronen hebben nodig een groot aantal van ATP voor de synthese van neurotransmitters, regeneratie, behoud van de noodzakelijke gradiëntnee+ en K+, geleiding van een zenuwimpuls. Skeletspieren in rust verbruiken onbeduidende hoeveelheden ATP, maar tijdens inspanning vertienvoudigen deze vereisten. In het myocardium wordt constant het mechanische werk uitgevoerd dat nodig is voor de bloedcirculatie. De nieren gebruiken ATP bij het opnieuw opnemen van stoffen bij de vorming van urine. De lever synthetiseert glycogeen, vetten, eiwitten en andere verbindingen.
5. DIAGNOSTIEK VAN MITOCHONDRILE ZIEKTEN
Mitochondriale ziekten zijn moeilijk te diagnosticeren. Dit wordt bepaald door het ontbreken van een strikte relatie tussen de mutatieplaats en het klinische fenotype. Dit betekent dat dezelfde mutatie verschillende symptomen kan veroorzaken en dat verschillende mutaties hetzelfde klinische fenotype kunnen vormen.
Daarom is het voor de diagnose van mitochondriale ziekte belangrijk:een geïntegreerde benadering gebaseerd op genealogische, klinische, biochemische, morfologische (histologische), genetische analyse.
genealogische analyse
Een familiegeschiedenis van wiegendood, cardiomyopathieën, dementie, vroege beroerte, retinopathie, diabetes, ontwikkelingsachterstand kan wijzen op de mitochondriale aard van de ziekte.
Klinische manifestaties van mitochondriale ziekten
Myopathisch syndroom: spierzwakte en -atrofie, verminderde myotone tonus, spierpijn, inspanningsintolerantie (verhoogde spierzwakte, braken en hoofdpijn).
Centraal zenuwstelsel en zintuigen: lethargie, coma, psychomotorische achterstand, dementie, verminderd bewustzijn, ataxie, dystonie, epilepsie, myoclonische convulsies, "metabole beroerte", blindheid van centrale oorsprong, retinitis pigmentosa, oogzenuwatrofie, nystagmus, cataract, oftalmoplegie, ptosis, verminderde gezichtsscherpte, hypoacusie, dysartrie, sensorische stoornissen, droogheid van het mondslijmvlies, hypotensie, verminderde diepe peesreflexen, beroerte-achtige episodes, hemianopsie.
Perifere zenuwstelsel: axonale neuropathie, motor functie maagdarmkanaal.
Het cardiovasculaire systeem: cardiomyopathie (meestal hypertrofisch), aritmie, geleidingsstoornis.
Maagdarmkanaal: frequente dyspeptische verschijnselen (braken, diarree), atrofie van de darmvlokken, exocriene pancreasinsufficiëntie.
Lever: progressief leverfalen (vooral bij zuigelingen), hepatomegalie.
nieren: tubulopathie (volgens het type De Toni-Debre-Fanconi-syndroom: fosfaturie, glucosurie, aminacidurie), nefritis, nierfalen.
Endocrien systeem: groeiachterstand, verminderde seksuele ontwikkeling, hypoglykemie, diabetes en diabetes insipidus, hypothyreoïdie, hypoparathyreoïdie, hypothalamus-hypofyse-insufficiëntie, hyperaldosteronisme.
Hematopoëtisch systeem: pancytopenie, macrocytische anemie.
Belangrijkste biochemische manifestaties van mitochondriale ziekten
Niveau omhoog:
· lactaat en pyruvaat in het bloed (drank);
· 3-hydroxyboterzuur en azijnzuur in het bloed;
· ammoniak in het bloed;
aminozuren;
· vetzuren met verschillende ketenlengtes;
myoglobine;
· lipide peroxidatie producten;
· uitscheiding via de urine van organische zuren.
Vermindering:
· activiteit van sommige enzymen van het energiemetabolisme in mitochondriën;
· het gehalte aan totaal carnitine in het bloed.
lactaatacidoseis een bijna constante metgezel van mitochondriale ziekten, maar het manifesteert zich ook in andere vormen van pathologie. Daarom is het effectiever om het lactaatgehalte in het veneuze bloed te meten na matige inspanning op een fietsergometer.
Belangrijkste veranderingen in de structuur van skeletspieren bij mitochondriale deficiëntie
Morfologisch onderzoek maakt het gebruik van licht- en elektronenmicroscopie in combinatie met histochemische methoden mogelijk om schendingen in het aantal en de structuur van mitochondriën, tekenen van hun disfunctie en een afname van de activiteit van mitochondriale enzymen te identificeren.
Clichtmicroscopie gebruik makend van verschillende soorten speciale kleuring, ook voor het bepalen van de activiteit van mitochondriale enzymen, onthult:
· het fenomeen van "gescheurde" (ruwe) rode vezels (RRF - "rafelige" rode vezels ) in een hoeveelheid van meer dan 5% (wanneer gekleurd volgens Gomory, Altman, lijkt het op een vezelbreuk langs de periferie en is het te wijten aan de accumulatie van prolifererende genetisch gemodificeerde mitochondriën onder het sarcolemma);
· histochemische tekenen van mitochondriale enzymdeficiëntie (Krebs-cyclus, ademhalingsketen), in het bijzonder citraatsynthase, succinaatdehydrogenase en cytochroom C-oxidase;
· subsarcolemale accumulatie van glycogeen, lipiden, calcium(aangenomen wordt dat de ophoping van vet in verschillende weefsels daalt, waaronder in spiervezels, treedt op als gevolg van een schending van de oxidatie van vetzuren in mitochondriën) .
Bij elektronisch microscopie bepaalt:
· proliferatie van mitochondriën;
· ophopingen van abnormale mitochondriën onder het sarcolemma;
· polymorfisme van mitochondriën met een schending van de vorm en grootte, desorganisatie van cristae;
· de aanwezigheid van parakristallijne insluitsels in mitochondriën;
· de aanwezigheid van mitochondriale-lipidecomplexen.
Genetische analyse om de diagnose van mitochondriale ziekte te bevestigen
De detectie van elke soort mitochondriale mutatie met een voldoende hoge verhouding van abnormaal tot normaal mtDNA bevestigt de diagnose van een mitochondriale ziekte of syndroom. De afwezigheid van een mitochondriale mutatie suggereert dat de patiënt een pathologie heeft die geassocieerd is met een nDNA-mutatie.
Het is bekend dat het niveau van heteroplasmie bepaalt grotendeels de fenotypische manifestatie van de mutatie. Daarom is het bij het uitvoeren van moleculaire analyse noodzakelijk om de hoeveelheid mutant mtDNA te schatten. De beoordeling van het niveau van heteroplasmie omvat de detectie van een mutatie, maar de methoden voor het detecteren van een mutatie houden niet altijd rekening met het niveau van de heteroplasmie.
1. Klonen methode: geeft betrouwbare kwantitatieve resultaten (de meest tijdrovende en tijdrovende).
2. fluorescerende PCR geeft nauwkeurigere resultaten met minder arbeidsinput (maakt het niet mogelijk om kleine verwijderingen en toevoegingen te detecteren).
3. Denaturerende hogedrukvloeistofchromatografie geeft reproduceerbare resultaten voor elk type mutatie (deleties, inserties, puntmutaties) die zich in een staat van heteroplasmie bevinden (de beoordeling van het niveau van heteroplasmie is nauwkeuriger in vergelijking met de 2 vorige).
4. realtime PCR gebruikt om te detecteren enkwantificering van mtDNA-mutaties. Gebruik: hydrolyseerbare sondes (TaqMan), een intercalerende kleurstofSYBR.
De meest nauwkeurige schattingen worden gegeven door 3 methoden:
· minisequencing ( SNaP - schot ) - bepaling van substituties, deleties en inserties van enkelvoudige nucleotiden met korte sondes (15-30 nucleotiden). Een stukje DNA dat bijvoorbeeld een mutatie draagtCTtoegewezen en toegepast met met behulp van PCR. Dit gedeelte is een matrix. De probe heeft een identieke structuur, een massa van 5485 Da, maar is één nucleotide korter dan de template. Nucleotiden T en C worden toegevoegd aan het mengsel van probe en matrijs. Als nucleotide C aan de probe wordt toegevoegd, dan zal de wild-type matrijs en zijn massa 5758 Da zijn. Als de nucleotide T - de matrix van het mutante type was met een massa van 6102 Da. Vervolgens wordt de massa van de verkregen monsters bepaald met behulp van een massaspectrometer.
· Pyrosequencing - combinatie van sequencing en synthese. De matrix wordt geïncubeerd in een mengsel van 4 enzymen, 4 deoxynucleotide trifosfaten (dATP, dSTP, dGTP, dTTP) en 4 transcriptieterminatorendNTP. De toevoeging van een complementair nucleotide gaat gepaard met een fluorescerende biochemische reactie.
· biplex indringer - stelt u in staat om 2 mutaties tegelijk te detecteren.
Echter, met vergelijkbare nauwkeurigheidbiplexindringerbleek het gemakkelijkst te gebruiken enMomentopname- het duurste.
Momenteel is de voorkeur chiptechnologie , wat het mogelijk maakt om de belangrijkste pathogene mtDNA-mutaties in veel monsters tegelijk te analyseren, terwijl het niveau van heteroplasmie van elke individuele mutatie wordt vastgesteld.
Algoritme voor het diagnosticeren van mitochondriale ziekten (door , 2007)
1. Evidence-based klinische verdenking van mitochondriale ziekte is vereist. In typische gevallen kan dit de identificatie zijn van een klinisch beeld dat kenmerkend is voor een of andere vorm van mitochondriale encefalomyopathie (MELAS, MERRF, enz.), maar de "klassieke" varianten van deze fenotypen zijn relatief zeldzaam.
Identificatie van algemeen aanvaarde laboratoriummarkers van mitochondriale disfunctie, multisysteem-, meervoudige orgaanschade (dit vereist een geschikte gerichte zoektocht), evenals het maternale type overerving geven de mitochondriale aard van de ziekte aan.
2. mtDNA-onderzoek in lymfocyten(bij patiënten met duidelijke fenotypes MELAS, MERRF, atrofie van de oogzenuw van Leber). Als de gewenste mutatie wordt geïdentificeerd, kan de diagnose van een specifieke mitochondriale ziekte als bevestigd worden beschouwd.
3. Bij afwezigheid van detecteerbare mutaties in lymfocyten, een biopsie van het skelet spieren (meestal quadriceps of deltaspier), omdat skeletspier is een betrouwbaardere bron van mtDNA (de afwezigheid van celdelingen in de spier draagt bij aan de "retentie" van mitochondriën die gemuteerd mtDNA bevatten). Spierbiopsiespecimens zijn verdeeld in 3 delen: een voor microscopisch onderzoek (histologie, histochemie en elektronenmicroscopie), de tweede voor enzymologische en immunologische analyse (studie van de kenmerken van de componenten ademhalingsketen), de derde - voor moleculair genetische analyse.
4. Bij afwezigheid van bekende mtDNA-mutaties in spierweefsel een gedetailleerde moleculair genetische analyse uitvoeren - sequencing van de gehele mtDNA-keten (of kandidaat-nucleaire DNA-genen) om een nieuwe mutatievariant te identificeren.
5. Identificatie van een specifiek biochemisch defect in een of andere schakel van de mitochondriale ademhalingsketen is een alternatief voor het bestuderen van skeletspieren.
6. BEHANDELING VAN MITOCHONDRILE ZIEKTEN
Momenteel zijn mitochondriale ziekten praktisch ongeneeslijk. Het is echter mogelijk om de ontwikkeling van de ziekte te vertragen of om te voorkomen dat de pathogene mitochondriale mutatie wordt geërfd.
Principes van therapie voor mitochondriale ziekten
1. Symptomatische behandeling:
Het dieet wordt gemaakt afhankelijk van de pathogenese.
· In de pathologie van transport en oxidatie van vetzuren, frequente en fractionele voeding met een verminderde calorie-inname.
· In geval van schending van het metabolisme van pyrodruivenzuur, wordt een ketogeen dieet gebruikt om het tekort aan acetyl-Co-A te compenseren.
· Bij een tekort aan TCA-enzymen wordt frequente voeding gebruikt.
· Bij een tekort aan de ademhalingsketen en oxidatieve fosforylering wordt de hoeveelheid koolhydraten verminderd.
Medische therapie.
· Geneesmiddelen die de overdracht van elektronen in de ademhalingsketen activeren (co-enzymQ10 , vitamine K1 en K3, preparaten van barnsteenzuur, cytochroom C).
· Cofactoren van enzymatische reacties van het energiemetabolisme (nicotinamide, riboflavine, carnitine, liponzuur en thiamine).
· Middelen die de mate van lactaatacidose verminderen (dichlooracetaat, dimefosfon).
· Antioxidanten (ubiquinon, vitamine C en E).
Uitsluiting van geneesmiddelen die het energiemetabolisme remmen (barbituraten, chlooramfenicol).
Mechanische ventilatie, anticonvulsiva, pancreasenzymen, transfusie van bloedbestanddelen.
Mitochondriale ziekten zijn een grote heterogene groep van erfelijke ziekten en pathologische aandoeningen die worden veroorzaakt door stoornissen in de structuur en functies van mitochondriën en weefselademhaling. Volgens buitenlandse onderzoekers is de frequentie van deze ziekten bij pasgeborenen 1:5000.
ICD-10-code
Stofwisselingsstoornissen, klasse IV, E70-E90.
De studie van de aard van deze pathologische aandoeningen begon in 1962, toen een groep onderzoekers een 30-jarige patiënt beschreef met niet-thyroïdaal hypermetabolisme, spier zwakte en hoog niveau belangrijkste uitwisseling. Er is gesuggereerd dat deze veranderingen verband houden met een schending van de processen van oxidatieve fosforylering in de mitochondriën van spierweefsel. In 1988 rapporteerden andere wetenschappers voor het eerst de ontdekking van een mutatie in mitochondriaal DNA (mtDNA) bij patiënten met myopathie en optische neuropathie. 10 jaar later werden mutaties gevonden in nucleaire genen die coderen voor ademhalingsketencomplexen bij kinderen jonge leeftijd. Zo werd een nieuwe richting gevormd in de structuur van kinderziekten - mitochondriale pathologie, mitochondriale myopathieën, mitochondriale encefalomyopathieën.
Mitochondriën zijn intracellulaire organellen die in de vorm van enkele honderden kopieën in alle cellen (behalve erytrocyten) aanwezig zijn en ATP produceren. De lengte van de mitochondriën is 1,5 µm, de breedte is 0,5 µm. Ze worden voortdurend overal bijgewerkt celcyclus. Het organel heeft 2 membranen - extern en intern. Vanaf het binnenste membraan strekken plooien, cristae genaamd, zich naar binnen uit. De binnenruimte is gevuld met de matrix - de belangrijkste homogene of fijnkorrelige substantie van de cel. Het bevat een circulair DNA-molecuul, specifiek RNA, korrels van calcium- en magnesiumzouten. Enzymen die betrokken zijn bij oxidatieve fosforylering (complex van cytochromen b, c, a en a3) en elektronenoverdracht zijn gefixeerd op het binnenmembraan. Dit is een energieomzettend membraan dat de chemische energie van substraatoxidatie omzet in energie die zich ophoopt in de vorm van ATP, creatinefosfaat, enz. Enzymen die betrokken zijn bij het transport en de oxidatie van vetzuren zijn geconcentreerd op het buitenmembraan. Mitochondriën zijn in staat tot zelfreplicatie.
De belangrijkste functie van mitochondriën is aërobe biologische oxidatie (weefselademhaling waarbij zuurstof door de cel wordt gebruikt) - een energiegebruiksysteem organisch materiaal met zijn geleidelijke afgifte in de cel. In het proces van weefselademhaling is er een sequentiële overdracht van waterstofionen (protonen) en elektronen via verschillende verbindingen (acceptoren en donoren) naar zuurstof.
In het proces van katabolisme van aminozuren worden koolhydraten, vetten, glycerol, koolstofdioxide, water, acetyl-co-enzym A, pyruvaat, oxaalacetaat en ketoglutaraat gevormd, die vervolgens de Krebs-cyclus binnengaan. De resulterende waterstofionen worden geaccepteerd door adeninenucleotiden - adenine (NAD +) en flavine (FAD +) nucleotiden. De gereduceerde co-enzymen NADH en FADH worden geoxideerd in de ademhalingsketen, die wordt weergegeven door 5 ademhalingscomplexen.
Tijdens het proces van elektronenoverdracht wordt energie geaccumuleerd in de vorm van ATP, creatinefosfaat en andere macro-erge verbindingen.
De ademhalingsketen wordt weergegeven door 5 eiwitcomplexen die het hele complexe proces van biologische oxidatie uitvoeren (Tabel 10-1):
- 1e complex - NADH-ubiquinonreductase (dit complex bestaat uit 25 polypeptiden, waarvan de synthese 6 wordt gecodeerd door mtDNA);
- 2e complex - succinaat-ubiquinonoxidoreductase (bestaat uit 5-6 polypeptiden, waaronder succinaatdehydrogenase, alleen gecodeerd door mtDNA);
- 3e complex - cytochroom C-oxidoreductase (transfert elektronen van co-enzym Q naar complex 4, bestaat uit 9-10 eiwitten, de synthese van een ervan wordt gecodeerd door mtDNA);
- 4e complex - cytochroomoxidase [bestaat uit 2 cytochromen (a en a3), gecodeerd door mtDNA];
- 5e complex - mitochondriale H + -ATPase (bestaat uit 12-14 subeenheden, voert ATP-synthese uit).
Bovendien worden de elektronen van de 4 vetzuren die bèta-oxidatie ondergaan gedragen door een elektronendragend eiwit.
In mitochondriën wordt een ander belangrijk proces uitgevoerd - bèta-oxidatie van vetzuren, wat resulteert in de vorming van acetyl-CoA en carnitine-esters. In elke vetzuuroxidatiecyclus vinden 4 enzymatische reacties plaats.
De eerste fase wordt geleverd door acyl-CoA-dehydrogenasen (korte, middellange en lange keten) en 2 elektronendragers.
In 1963 werd ontdekt dat mitochondriën hun eigen unieke, door de moeder geërfde genoom hebben. Het wordt weergegeven door een enkel klein cirkelvormig chromosoom van 16.569 bp lang, dat codeert voor 2 ribosomale RNA's, 22 transfer-RNA's en 13 subeenheden van enzymcomplexen van de elektronentransportketen (zeven daarvan behoren tot complex 1, één tot complex 3, drie tot complex). 4, twee - tot complex 5). De meeste mitochondriale eiwitten die betrokken zijn bij de processen van oxidatieve fosforylering (ongeveer 70) worden gecodeerd door nucleair DNA en slechts 2% (13 polypeptiden) wordt gesynthetiseerd in de mitochondriale matrix onder controle van structurele genen.
De structuur en functie van mtDNA verschilt van die van het nucleaire genoom. Ten eerste bevat het geen introns, wat zorgt voor een hoge gendichtheid in vergelijking met nucleair DNA. Ten tweede bevatten de meeste mRNA's geen 5'-3' niet-vertaalde sequenties. Ten derde heeft mtDNA een D-lus, wat het regulerende gebied is. Replicatie is een proces in twee stappen. Verschillen tussen de genetische code van mtDNA en de nucleaire code werden ook onthuld. Van bijzonder belang is dat er een groot aantal exemplaren van de eerste zijn. Elke mitochondria bevat 2 tot 10 exemplaren of meer. Gezien het feit dat cellen honderden en duizenden mitochondriën kunnen bevatten, kunnen er tot 10.000 kopieën van mtDNA bestaan. Het is erg gevoelig voor mutaties en momenteel zijn er 3 soorten van dergelijke veranderingen geïdentificeerd: puntmutaties van eiwitten die coderen voor mtDNA-genen (mit- mutaties), puntmutaties in mtDNA-tRNA-genen (sy/7-mutaties) en grote mtDNA-herrangschikkingen (p-mutaties).
Normaal gesproken is het gehele cellulaire genotype van het mitochondriale genoom identiek (homoplasmie), maar wanneer mutaties optreden, blijft een deel van het genoom identiek, terwijl het andere deel veranderd blijft. Dit fenomeen wordt heteroplasmie genoemd. De manifestatie van een mutant gen vindt plaats wanneer het aantal mutaties een bepaald kritisch niveau (drempel) bereikt, waarna de processen van cellulaire bio-energetica worden geschonden. Dit verklaart het feit dat bij minimale verstoringen in de eerste plaats de meest energieafhankelijke organen en weefsels (zenuwstelsel, hersenen, ogen, spieren) zullen lijden.
Mitochondriale ziekten (MH)- een groep erfelijke ziekten geassocieerd met defecten in het functioneren van mitochondriën, leidend tot verminderde energiefuncties in cellen.
Geschiedenis referentie:
Het concept van "mitochondriale ziekten" werd aan het einde van de twintigste eeuw in de geneeskunde gevormd. Allereerst werden ziekten bestudeerd die verband houden met mutaties in mitochondriaal DNA, ontdekt in het begin van de jaren '60. De volledige primaire structuur van menselijk mitochondriaal DNA werd in 1981 gepubliceerd en al aan het einde van de jaren 80 werd de leidende rol van zijn mutaties in de ontwikkeling van een aantal erfelijke ziekten bewezen. De laatste omvatten: erfelijke oogzenuwatrofie van Leber, NARP-syndroom (neuropathie, ataxie, retinitis pigmentosa), MERRF-syndroom (myoclonus-epilepsie met "gescheurde" rode vezels in skeletspieren), MELAS-syndroom(mitochondriale encefalomyopathie, lactaatacidose, beroerte-achtige episodes), Kearns-Sayre-syndroom (retinitis pigmentosa, externe oftalmoplegie, hartblok, ptosis, cerebellair syndroom), Pearson-syndroom (beenmergbeschadiging, pancreas- en leverdisfunctie) en vele andere.
In mindere mate zijn erfelijke mitochondriale defecten die verband houden met schade aan het nucleaire genoom bestudeerd.
Pathogenese.
Mitochondriën zijn verantwoordelijk voor het genereren van de meeste energie die nodig is voor de celfunctie. Ze zijn zelfs zo'n belangrijke energiebron dat er honderden in elke cel zijn. Met MH kunnen zowel een deel van de mitochondriën als ze allemaal "uitschakelen", wat leidt tot de stopzetting van de productie van de benodigde energie.
Aangezien zenuw- en spiercellen de meest energie-intensieve cellen zijn, komen spier- en neurologische problemen, zoals spierzwakte, inspanningsintolerantie, gehoorverlies, evenwichts- en coördinatiestoornissen, epileptische aanvallen het meest voor bij MH.
Mitochondriale ziekten die ernstige spierproblemen veroorzaken, worden mitochondriale myopathieën genoemd (myo betekent "spier" en pathos betekent "ziekte"), en ziekten die zowel spier- als neurologische problemen veroorzaken, worden mitochondriale encefalomyopathieën (encefalo - "hersenen") genoemd.
Wanneer een cel gevuld is met defecte mitochondriën, mist het niet alleen ATP, maar kunnen ongebruikte brandstofmoleculen en zuurstof zich daarin ophopen, met catastrofale gevolgen. In dit geval worden overtollige brandstofmoleculen gebruikt om ATP-synthese ineffectief, wat resulteert in de vorming van potentieel gevaarlijke producten zoals melkzuur (Dit komt ook voor wanneer cellen zuurstof tekort komen, zoals spiercellen tijdens verhoogde fysieke inspanning). De ophoping van melkzuur in het bloed - lactaatacidose - gaat gepaard met spiervermoeidheid en kan schade aan zenuw- en spierweefsel veroorzaken.
Tegelijkertijd kan zuurstof die niet in de cel wordt gebruikt, worden omgezet in destructieve verbindingen die reactieve zuurstofsoorten worden genoemd, waaronder de zogenaamde. vrije radicalen (Ze zijn het doelwit voor de zogenaamde antioxidanten en vitamines).
ATP gesynthetiseerd in mitochondriën is de belangrijkste energiebron voor spiercontractie en excitatie van zenuwcellen (omdat de cellen van deze weefsels het meest metabolisch actief zijn, afhankelijk van energie). Zo zijn zenuw- en spiercellen bijzonder gevoelig voor mitochondriale defecten. Men denkt dat het gecombineerde effect van energieverlies en ophoping van toxines in deze cellen verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van symptomen van mitochondriale myopathieën en encefalomyopathieën.
Kliniek
In gevallen waarin een persoon met een mutatie in het mitochondriale gen een mengsel van normaal en gemuteerd DNA draagt, kunnen de mutaties aanvankelijk helemaal geen externe manifestaties hebben. Normale mitochondriën voorzien de cellen voorlopig van energie, ter compensatie van het gebrek aan functie van mitochondriën met defecten. In de praktijk manifesteert dit zich door een min of meer lange asymptomatische periode bij veel mitochondriale ziekten. Vroeg of laat komt er echter een moment waarop defecte vormen zich ophopen in een hoeveelheid die voldoende is voor de manifestatie van pathologische symptomen. De leeftijd waarop de ziekte begint, varieert bij verschillende patiënten. Vroeg begin van de ziekte leidt tot een ernstiger beloop en een slechte prognose.
Kenmerkende tekenen van mitochondriale cytopathieën:
Skeletspieren: lage inspanningstolerantie, hypotensie, proximale myopathie inclusief gezichts- en faryngeale spieren, oftalmoparese, ptosis
Hart: hartritmestoornissen, hypertrofische myocardiopathie
Centraal zenuwstelsel: atrofie optische zenuw, retinopathie pigmentosa, myoclonus, dementie, beroerte-achtige episodes, psychische stoornissen
Perifere zenuwstelsel: axonale neuropathie, stoornissen van de motorische functie van het maagdarmkanaal
Endocriene systeem: diabetes, hypoparathyreoïdie, exocriene disfunctie van de pancreas, kleine gestalte
De betrokkenheid van verschillende organen en de gelijktijdige manifestatie van uiterlijk niet-gerelateerde anomalieën zijn dus typerend voor mitochondriale ziekten. Voorbeelden zijn:
1. Migraine met spierzwakte
2. Externe oftalmoplegie met verminderde geleiding van de hartspier en cerebellaire ataxie
3. Misselijkheid, braken met optische atrofie en cardiomyopathie
4. Kleine gestalte met myopathie en beroerte-achtige episodes
5. Exocriene pancreasdisfunctie met sideroblastische anemie
6. Encefalomyopathie met diabetes
7. Diabetes met doofheid
8. Doofheid met externe oftalmoplegie, ptosis en retinopathie
9. Ontwikkelingsachterstand of verlies van vaardigheden en oftalmoplegie, oftalmoparese
De aard en ernst van klinische manifestaties van mitochondriale ziekten wordt bepaald door:
De ernst van de mtDNA-mutatie;
Het percentage gemuteerd mtDNA in specifieke organen en weefsels;
Energiebehoefte en functionele reserve van organen en weefsels die mtDNA bevatten (hun "gevoeligheidsdrempel" voor defecten in oxidatieve fosforylering).
Myopathie
De belangrijkste symptomen van mitochondriale myopathie zijn spierverlies en -zwakte, en inspanningsintolerantie.
Bij sommige personen is zwakte het meest uitgesproken in de spieren die oog- en ooglidbewegingen regelen. De twee meest voorkomende gevolgen van deze zwakte zijn geleidelijke verlamming van de oogbeweging (progressieve externe oftalmoplegie, PEO) en hangende bovenoogleden (ptosis). Vaak compenseren mensen TNR automatisch met hoofdbewegingen om in verschillende richtingen te kijken, en zijn ze zich misschien niet eens bewust van problemen. Ptosis is potentieel lastiger omdat het het gezichtsvermogen kan verminderen en het gezicht ook een lethargische uitdrukking kan geven, maar het kan operatief worden gecorrigeerd of door het gebruik van een speciale bril met een ooglidlift.
Mitochondriale myopathieën kunnen ook zwakte van andere spieren in het gezicht en de nek veroorzaken, wat leidt tot onduidelijke spraak en slikproblemen. In deze gevallen kan logopedie (lessen bij een logopedist) of het opnemen in het dieet van voedingsmiddelen die gemakkelijker te slikken zijn, helpen.
Inspanningsintolerantie, ook wel inspanningsmoeheid genoemd, is een ongewoon gevoel van vermoeidheid als reactie op lichamelijke activiteit. De mate van deze intolerantie verschilt sterk van persoon tot persoon. Sommigen hebben alleen problemen met fysieke activiteit, zoals joggen, terwijl anderen moeite hebben met dagelijkse activiteiten, zoals naar de brievenbus gaan of een pak melk pakken.
encefalomyopathie
Mitochondriale encefalomyopathie omvat typisch enkele van de bovengenoemde myopathiesymptomen, naast een of meer neurologische symptomen. Net als bij myopathie is er een aanzienlijke variabiliteit in beide soorten symptomen en ernst bij verschillende individuen.
Een van de meest voorkomende symptomen van mitochondriale encefalomyopathie zijn gehoorverlies, migraine-achtige hoofdpijn en epileptische aanvallen. Bij ten minste één syndroom gaan hoofdpijn en toevallen vaak gepaard met beroerte-achtige episodes
Naast schade aan de oogspieren, kan mitochondriale encefalomyopathie zowel de ogen zelf als delen van de hersenen die verantwoordelijk zijn voor het gezichtsvermogen aantasten. Bijvoorbeeld, verlies van gezichtsvermogen als gevolg van optische atrofie (degeneratie van de oogzenuw) of retinopathie (degeneratie van sommige cellen die de fundus van het oog bekleden) zijn veelvoorkomende symptomen van mitochondriale encefalomyopathie. Vergeleken met spierproblemen leiden deze effecten eerder tot ernstige visuele beperkingen.
Heel vaak veroorzaakt mitochondriale encefalomyopathie ataxie, of problemen met evenwicht en coördinatie.
Diagnostiek.
Geen van de kenmerkende symptomen van mitochondriale ziekte - spierzwakte, inspanningsintolerantie, gehoorverlies, ataxie, toevallen, leerstoornissen, staar, diabetes en kleine gestalte - is uniek voor de ziekte. Een combinatie van drie of meer van deze symptomen bij dezelfde persoon is echter indicatief voor een mitochondriale ziekte, vooral als de symptomen meer dan één lichaamssysteem aantasten.
Het lichamelijk onderzoek omvat meestal tests van kracht en uithoudingsvermogen, zoals herhaaldelijk klemmen en ontspannen van de vuist, of het op- en aflopen van kleine trappen. Een neurologisch onderzoek kan het testen van reflexen, visie, spraak en basale cognitieve vaardigheden omvatten.
Er zijn een aantal routinematige klinische tests die kunnen worden gebruikt wanneer mitochondriale cytopathie wordt vermoed:
Lactaatacidose is een bijna constante metgezel van mitochondriale ziekten (alleen dit teken is onvoldoende voor het stellen van een diagnose, omdat het ook bij andere pathologische aandoeningen kan worden gedetecteerd; in dit opzicht kan het nuttig zijn om het lactaatgehalte in het veneuze bloed te meten na matige inspanning, bijvoorbeeld op een fietsergometer)
EMG-studie - op zichzelf kan deze studie ook geen marker zijn van mitochondriale cytopathie; een normaal of bijna normaal EMG bij patiënten met ernstige spierzwakte kan echter verdacht zijn van mitochondriale pathologie.
EEG - EEG-gegevens zijn niet specifiek genoeg
Skeletspierbiopsie is de meest informatieve methode voor het diagnosticeren van mitochondriale cytopathie - naast het detecteren van RRF met Gomory's driekleurige kleuring, zijn andere histochemische en immunologische onderzoeken nuttig: kleuring voor cytochromenoxidase en succinaatdehydrogenase, immunohistochemische onderzoeken met antilichamen tegen individuele subeenheden van het ademhalingscomplex ; spierweefsel is geschikt voor biochemisch onderzoek van de ademhalingsketen, evenals materiaal voor genetisch onderzoek.
Het is raadzaam spierbiopsiemonsters in drie delen te verdelen - een voor microscopisch onderzoek (histologie, histochemie en elektronenmicroscopie), de tweede voor enzymologische en immunologische analyse (studie van de kenmerken van de componenten van de ademhalingsketen) en de derde - direct voor moleculair genetische analyse. Het zoeken naar bekende mutaties in spiermateriaal maakt in de meeste gevallen een succesvolle DNA-diagnose van de ziekte mogelijk. Bij afwezigheid van bekende mtDNA-mutaties in spierweefsel, is de volgende stap een gedetailleerde moleculair genetische analyse - sequencing van de gehele mtDNA-keten (of nucleaire DNA-kandidaatgenen) om een nieuwe mutatievariant te identificeren.
Elektronenmicroscopisch onderzoek van skeletspieren - geeft uitstekende resultaten, dus deze methode moet indien mogelijk worden gebruikt
Behandeling.
Wat betreft de therapie van mitochondriale cytopathieën, kunnen we tot nu toe alleen over symptomatisch praten.
Behandeling van mitochondriale ziekten wordt meestal op twee hoofdgebieden uitgevoerd:
Verhoging van de efficiëntie van het energiemetabolisme in weefsels (thiamine, riboflavine, nicotinamide, co-enzym Q10 (kudesan), L-carnitine (elcar), calcium- en magnesiumpreparaten, vitamine C, cytochroom C)
Voorkomen van schade aan mitochondriale membranen door vrije radicalen met behulp van antioxidanten (vitamine E, a-liponzuur) en membraanbeschermers.
De praktijk omvat steeds meer nieuwe geneesmiddelen met gecombineerde werking, zoals bijvoorbeeld idebenone (Noben) - een verbeterd structureel analoog van co-enzym Q10, dat de activiteit van de luchtwegen gunstig beïnvloedt en een uitgesproken antioxidant, anti-apoptotisch en neurotroof effect.
Het is duidelijk dat de uitbreiding van het therapeutisch arsenaal voor mitochondriale ziekten de dringende noodzaak dicteert dat beoefenaars van verschillende specialismen (neurologen, psychiaters, kinderartsen, genetici, hematologen, enz.) goed bekend zijn met het algoritme voor het diagnosticeren van deze ziekten.
Artsen begonnen te observeren hoe mitochondriale ziekten zich manifesteren in de 20e eeuw. In een poging om te bepalen waar een van de mitochondriale ziekten vandaan zou kunnen komen, hebben experts meer dan 50 soorten ziekten geïdentificeerd die verband houden met aandoeningen die de mitochondriën aantasten.
Afhankelijk van de oorzaken zijn er drie hoofdsubgroepen van mitochondriale ziekten, namelijk:
- Ziekten veroorzaakt door mutaties in mitochondriaal DNA. Dergelijke defecten zijn geassocieerd met een puntmutatie van verschillende elementen en worden voornamelijk van de moeder geërfd. Ook kan structurele dislocatie ziekte veroorzaken. Deze categorie ziekten omvat dergelijke erfelijke syndromen van Kearns-Sayre, Pearson, Leber, enz.
- Ziekten veroorzaakt door defecten op het niveau van nucleair DNA. Mutaties leiden tot verstoring van de mitochondriale functie. Bovendien kunnen ze negatieve veranderingen veroorzaken in de enzymen die betrokken zijn bij het cyclische biochemische proces, met name de voorziening van cellen in het lichaam van zuurstof. Deze omvatten Luft- en Alpers-syndromen, diabetesziekten, enz.
- Ziekten veroorzaakt door defecten op het niveau van nucleair DNA en als gevolg daarvan secundaire vervorming van mitochondriaal DNA. De lijst met secundaire veranderingen omvat leverfalen en syndromen, zoals die geïdentificeerd door De Toni-Debre-Fanconi.
Symptomen
Over een lange periode kunnen mutaties en als gevolg daarvan mitochondriale ziekten zich niet manifesteren bij een minderjarige patiënt. Na verloop van tijd neemt de accumulatie van ongezonde organellen echter toe, met als gevolg dat de eerste tekenen van een bepaalde ziekte beginnen te verschijnen.
Aangezien ziekten van de mitochondriale groep een hele groep pathologieën vertegenwoordigen, verschillen de tekenen van deze ziekten aanzienlijk, afhankelijk van welke organen en systemen van het lichaam van het kind zijn beschadigd. Gezien de relatie tussen mitochondriale defecten en energiefunctie, kan een bijzondere gevoeligheid voor schade aan het zenuwstelsel en het spierstelsel worden geïdentificeerd.
Tussen karakteristieke kenmerken pathologieën van het spierstelsel kunnen worden herkend:
- Beperking of volledige afwezigheid van motorische activiteit vanwege het onvermogen om normale activiteiten uit te voeren als gevolg van spierzwakte of, zoals deze aandoening wordt genoemd, myopathie.
- Verlaagde bloeddruk.
- Pijnsyndroom of spierspasmen, vergezeld van hevige pijn.
Kinderen zijn de eersten om te laten zien hoofdpijn, intens en herhaaldelijk braken, zwakte na minimale lichamelijke inspanning.
Als het om een nederlaag gaat zenuwstelsel, dan vinden de volgende manifestaties plaats:
- achterstand in psychomotorische ontwikkeling;
- onvermogen om acties uit te voeren waarmee het kind eerder omging - ontwikkelingsregressie;
- krampachtige aanvallen;
- periodieke manifestaties van apneu en tachypneu;
- frequent bewustzijnsverlies en in coma raken;
- veranderingen in het niveau van zuur-base balans;
- verandering in gang.
Bij oudere kinderen kunt u gevoelloosheid, verlamming, verlies van gevoel, beroerte-achtige aanvallen, pathologieën in de vorm van onwillekeurige bewegingen, enz. Opmerken.
Betrokkenheid van de zintuigen komt tot uiting in de achteruitgang van de visuele functie, ptosis, cataracten, defecten in het netvlies en het gezichtsveld van het oog, gehoorverlies of volledige doofheid van neurosensorische aard. Schade aan organen in het lichaam van een kind manifesteert zich in de vorm van problemen met het hart, de lever, de nieren, de pancreas. Met betrekking tot ziekten die verband houden met: endocrien systeem, dan wordt hier vermeld:
- achterstand in groei en seksuele ontwikkeling,
- verminderde productie van glucose door het lichaam,
- schildklier disfunctie,
- andere stofwisselingsproblemen.
Diagnose van mitochondriale ziekten bij een kind
Om de aanwezigheid van mitochondriale ziekten te diagnosticeren, bestudeert de arts de geschiedenis, voert hij een lichamelijk onderzoek uit en onderzoekt hij allereerst de kracht en het uithoudingsvermogen van het kind. Daarnaast wordt een onderzoek door een neuropatholoog voorgeschreven, waaronder een beoordeling van visie, reflexen, spraak en cognitieve vaardigheden. Bevestig de vermoedens met behulp van gespecialiseerde analyses - spierbiopsie, MRS, enzovoort. Computer- en magnetische resonantiebeeldvorming en DNA-diagnostiek worden ook uitgevoerd in overleg met genetici.
complicaties
Het gevaar van mitochondriale defecten hangt af van het type ziekte. Wanneer bijvoorbeeld het spierstelsel is beschadigd, is er een volledige verlamming en invaliditeit, inclusief intellectuele achteruitgang.
Behandeling
Wat kan je doen
Eerste hulp van ouders hangt af van wat precies de manifestaties van de ziekte zijn. In ieder geval, als er de minste verdenking en afwijkingen van de norm zijn, is het noodzakelijk om contact op te nemen met een specialist en erachter te komen wat te doen met de ziekte als deze aanwezig is.
Wat doet een dokter
Ongeacht het type ziekte kan het worden behandeld door medicijnen toe te dienen die het energiemetabolisme normaliseren. Ook krijgt het kind een symptomatische en gespecialiseerde behandeling voorgeschreven op de manier die is voorgeschreven voor een bepaalde ziekte. Help pathologieën sneller te genezen of de toestand van de patiënt te normaliseren lichamelijke oefeningen en fysiotherapeutische procedures.
preventie
Mitochondriale ziekten kunnen niet worden voorkomen omdat ze op genetisch niveau voorkomen. De enige manier om de risico's enigszins te minimaliseren, is door te handhaven gezonde levensstijl leven zonder slechte gewoonten.
- Runentraining: waar te beginnen?
- Runen voor beginners: definitie, concept, beschrijving en uiterlijk, waar te beginnen, werkregels, functies en nuances bij het gebruik van runen Hoe runen te leren begrijpen
- Hoe maak je een huis of appartement schoon van negativiteit?
- zal al je mislukkingen wegvagen, dingen van de grond halen en alle deuren openen voor zijn meester!