mitochondrial syndrome. Mga sakit sa mitochondrial. Klinikal na pagmamasid ng isang pasyente na may mitochondrial DNA depletion syndrome
Kilalang autosomal recessive form mtDNA multiple deletion syndrome- ang tinatawag na mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE). Ang sakit ay nagpapakita mismo sa isang mas bata na edad at ipinahayag ng parehong hanay ng mga sintomas ng neurological na tipikal ng mga sakit na mitochondrial kasama ang malubhang dysfunction ng gastrointestinal tract (intestinal pseudo-obstruction syndrome na may mga pag-atake ng paulit-ulit na pagsusuka, pagtatae, pagbaba ng timbang).
Sa mga pasyente MNGIE ipinahayag binibigkas na pagbaba aktibidad ng enzyme ng thymidine phosphorylase dahil sa mga mutasyon ng kaukulang gene sa chromosome 22ql3.32-qter. Kaya, ang sakit ay batay sa isang genetically na tinutukoy na patolohiya ng metabolismo ng thymidine, na humahantong sa kapansanan sa pagtitiklop at/o pagpapanatili ng molekula ng mtDNA.
mtDNA depletion syndrome ay isang kondisyon kung saan ang mga pasyente ay walang qualitative, ngunit isang quantitative mtDNA defect - i.e. isang matalim na pagbaba sa bilang ng mga kopya ng mtDNA molecules (Fig. 68 C). Sa katangian, ang pag-ubos ng mtDNA ay sinusunod lamang sa mahigpit na tinukoy na mga tisyu (halimbawa, sa mga kalamnan lamang, sa atay lamang, sa mga kalamnan at bato, atbp.).
Klinikal na larawan depende sa pagkakasangkot ng mga partikular na tisyu at kadalasang kinabibilangan ng myopathy sa iba't ibang kumbinasyon (kabilang ang congenital), convulsive syndrome, pagkabigo sa atay at bato, cardiomyopathy. Nailalarawan sa pamamagitan ng lactic acidosis, ang kababalaghan ng "punit na pulang mga hibla", natagpuan ang pinagsamang kakulangan ng mga respiratory chain complex na naglalaman ng mga subunit na naka-encode ng mtDNA (I, III-V).
Sakit ay congenital o nagpapakita sa 1st o 2nd year of life at kadalasang nakamamatay. Sa karamihan ng inilarawang mga kaso ng mtDNA depletion syndrome, isang autosomal recessive na uri ng mana ang nairehistro. Ang genetic na depekto ay hindi natukoy. Ipinapalagay na ang sakit ay sanhi ng pinsala sa nuclear gene na kumokontrol sa pagtitiklop ng mtDNA. Ang isang medyo benign pangalawang anyo ng sindrom na ito ay kilala rin, kung saan ang pag-ubos ng mtDNA sa mga selula ay sanhi ng paggamit ng anti-HIV na gamot na zidovudine.
Mga uri ng mitochondrial DNA pathology. Ang site na responsable para sa pag-unlad ng myoclonus epilepsy na may punit-punit na pulang hibla MERRF ay ipinakitaDahil sa mga katangian genetika mitochondrial encephalomyopathies Ang DQ-diagnosis ng mga sakit na ito ay may ilang pangunahing pagkakaiba mula sa mga tradisyonal na diskarte na naaangkop sa mga sakit na Mendelian. Ang generalization ng maraming taon ng karanasan sa pagsusuri sa mga pasyente na may mitochondrial pathology sa nangungunang mga sentro ng pananaliksik sa mundo ay naging posible upang bumuo ng isang malinaw at pare-pareho na diagnostic algorithm na nagbibigay ng pinaka mahusay na diagnostic na paghahanap [Krasnopolskaya KD, Zakharova ELO., 1998; Shoffner J., Wallace D., 1992; DiMauro S., 1993; Chinnery P. et al., 1999 (a)]. Kasama sa algorithm na ito ang ilang pangunahing hakbang.
Sa unang yugto, ito ay detalyadong klinikal at genealogical at laboratory-instrumental analysis, ang layunin nito ay makaipon ng ebidensya na pabor sa isang matalinong palagay tungkol sa mitochondrial na kalikasan ng sakit na pinag-aaralan. Ang pinaka-halatang mga palatandaan ng mitochondrial disease ay:
a) uri ng mana ng ina (isinasaalang-alang ang lahat ng polymorphic at kahit sub mga klinikal na pagpapakita sa mga kapatid - mga anak ng isang may sakit na ina);
b) ang kakaibang katangian ng sindrom (ang pagkakaroon ng isang multisystem at multiorgan na patolohiya na kinasasangkutan ng mga organo na naiiba sa pinagmulan at pag-andar ng embryonic);
c) progresibong kurso, ang pagkakaroon ng metabolic crises (ang huli ay lalong mahalaga para sa mitochondrial syndromes sa maagang pagkabata);
d) isang pagtaas sa antas ng lactate sa dugo at cerebrospinal fluid (kabilang ang laban sa background ng pagkain at pisikal na aktibidad);
e) aminoaciduria at organic aciduria.
Maghanap para sa multi-organ pathology ay dapat isagawa nang may layunin, gamit ang mga kinakailangang paraclinical na pamamaraan, upang matukoy ang hayag o tago na cardiomyopathy, renal tubulopathy, hepatocellular dysfunction, diabetes, kakulangan ng growth hormone, bituka villus atrophy, mga pagbabago sa blood smear at punctate utak ng buto, myopathy, peripheral, cochlear at optic neuropathy, retinal pathology, petrifications at mga pagbabago sa focal sa sangkap ng utak.
Tinutukoy ng phenomenon ng heteroplasmy ang pagkakaroon sa isang cell ng normal na mitochondria at mitochondria na may kapansanan sa pag-andar. Dahil sa dating, ang cell ay maaaring gumana nang ilang oras. Kung ang produksyon ng enerhiya sa loob nito ay bumaba sa ilalim ng isang tiyak na threshold, kung gayon ang compensatory proliferation ng lahat ng mitochondria, kabilang ang mga may sira, ay nangyayari. Sa pinakamasamang posisyon ay ang mga cell na kumonsumo ng maraming enerhiya: mga neuron, fibers ng kalamnan, cardiomyocytes.
Dahil sa pagtagas sa respiratory chain, ang mitochondria ay patuloy na gumagawa ng mga libreng radical sa antas ng 1-2% ng hinihigop na oxygen. Ang dami ng radikal na produksyon ay nakasalalay sa potensyal ng mitochondrial membrane, ang mga pagbabago nito ay apektado ng estado ng ATP-dependent mitochondrial potassium channels. Ang pagbubukas ng mga channel na ito ay nangangailangan ng pagtaas sa pagbuo ng mga libreng radical, pinsala sa iba pang mga protina ng mitochondrial membrane at mtDNA. Ang Mitochondrial DNA ay hindi protektado ng mga histone at mahusay na naa-access sa mga radical, na nagpapakita ng sarili sa isang pagbabago sa antas ng heteroplasmy. Karaniwang tinatanggap na ang pagkakaroon ng 10% ng mitochondria na may binagong DNA ay hindi nakakaapekto sa phenotype.
4. CLASSIFICATION AT PANGKALAHATANG KATANGIAN
MITOCHONDRIAL DISEASES
Kasalukuyang walang pinag-isang etiological classification ng Ministry of Health umiiral dahil sa kawalan ng katiyakan ng kontribusyon ng mutations nuclear genome sa kanilang etiology at pathogenesis. Ang mga kasalukuyang klasipikasyon ay batay sa 2 prinsipyo: localization ng mutant gene sa mtDNA o nuclear DNA at partisipasyon ng mutant protein sa mga oxidative phosphorylation reactions.
Pag-uuri ng etiolohiko (sa pamamagitan ng, 2006) kasama ang mitochondrial na mga sakit na nauugnay sa mga depekto:
· mtDNA;
· nukleyar na DNA;
· intergenomic na pakikipag-ugnayan.
Pag-uuri ng pathogenetic (sa pamamagitan ng, 2000) subdivides mitochondrial sakit sa mediated paglabag:
· cycle ng carnitine;
· oksihenasyon mga fatty acid;
· pyruvate metabolismo;
Ang siklo ng Krebs
· gawain ng respiratory chain;
· conjugation ng oksihenasyon at phosphorylation.
Sa klinikal na kasanayan, ang mga kumbinasyon ng mga madalas na nangyayaring sintomas ng MH ay pinagsama sa mga sindrom.
Mga sakit sa mitochondrial - isang heterogenous na grupo ng mga sakit na nailalarawan sa pamamagitan ng genetic at structural-biochemical defects sa mitochondria, may kapansanan sa paghinga ng tissue. Ayon sa kanilang pinagmulan, ang mga MOH ay nahahati sa pangunahin (namamana) at pangalawa.
Ang mga mutasyon ng mitochondrial at (o) nuclear genome ay ang mga sanhi ng namamana na MH .
Sa ngayon, higit sa 200 sakit ang kilala na sanhi ng mutation ng mtDNA.
Sa akumulasyon ng klinikal at diagnostic na data sa iba't-ibang bansa ito ay natagpuan na sa mga bata tungkol sa isa sa tatlong namamana metabolic sakit ay nauugnay sa mitochondria. Ayon kay N. G. Danilenko (2007), ang dalas ng mitochondrial disease sa mga populasyon ay nag-iiba mula 1:5000 hanggang 1:35000. Ang pinakamababang saklaw ng MH sa populasyon ng nasa hustong gulang sa UK ay tinatantya na (1–3):10,000.
Ang mga katangian ng mga klinikal na tampok ng MH ay ipinakita sa Talahanayan 2.
Talahanayan 2 - Mga klinikal na tampok ng mitochondrial disease (sa pamamagitan ng, 2007)
Mga tampok na klinikal | Pathophysiological na kahalagahan |
Polysystemic, polyorganic, "hindi maipaliwanag" na kumbinasyon ng mga sintomas mula sa mga organo na hindi nauugnay sa pinagmulan | Ang pagkatalo ng mga organo na may malapit na "threshold" ng sensitivity sa paglabag sa oxidative phosphorylation |
Ang pagkakaroon ng mga talamak na yugto sa simula ng sakit o sa advanced na yugto nito | « Metabolic crisis "na nauugnay sa isang pagkasira balanse sa pagitan ng mga pangangailangan ng tissue para sa supply ng enerhiya at ang antas ng anaerobic respiration |
Variable na edad ng pagsisimula ng sintomas (1 hanggang 7 dekada ng buhay) | Variable level ng mutant mtDNAsa iba't ibang tissue sa iba't ibang panahon |
paglala ng mga sintomas sa edad | Isang pagtaas sa bilang ng mga mutation ng mtDNA at pagbaba sa intensity ng oxidative phosphorylation na may pagtanda |
Ang pagkatalo ng karamihan sa mga sistema at organo sa MS ay maaaring ipaliwanag sa pamamagitan ng katotohanan na maraming mga proseso na nagaganap sa katawan ay umaasa sa enerhiya. Kamag-anak na pag-asa sa enerhiya ng mga organo at tisyusa pababang pagkakasunud-sunod: CNS, skeletal muscles, myocardium, organ of vision, kidney, liver, bone marrow, endocrine system.
Kailangan ng mga neuron malaking bilang ng ATP para sa synthesis ng neurotransmitters, pagbabagong-buhay, pagpapanatili ng kinakailangang gradientNa+ at K+, pagpapadaloy ng isang nerve impulse. Ang mga kalamnan ng skeletal sa pamamahinga ay kumonsumo ng hindi gaanong halaga ng ATP, ngunit sa panahon ng ehersisyo, ang mga kinakailangang ito ay tumataas ng sampung beses. Sa myocardium, ang mekanikal na gawain na kinakailangan para sa sirkulasyon ng dugo ay patuloy na ginagawa. Ang mga bato ay gumagamit ng ATP sa proseso ng muling pagsipsip ng mga sangkap sa pagbuo ng ihi. Ang atay ay nag-synthesize ng glycogen, taba, protina at iba pang mga compound.
5. DIAGNOSTICS NG MITOCHONDRIAL DISEASES
Ang mga sakit sa mitochondrial ay mahirap masuri. Ito ay tinutukoy ng kawalan ng isang mahigpit na ugnayan sa pagitan ng mutation site at ng clinical phenotype. Nangangahulugan ito na ang parehong mutation ay maaaring magdulot ng iba't ibang sintomas, at ang iba't ibang mutasyon ay maaaring bumuo ng parehong klinikal na phenotype.
Samakatuwid, para sa pagsusuri ng mitochondrial disease, ito ay mahalagaisang pinagsamang diskarte batay sa genealogical, klinikal, biochemical, morphological (histological), genetic analysis.
Pagsusuri ng genealogical
Ang isang family history ng sudden infant death syndrome, cardiomyopathies, dementia, early stroke, retinopathy, diabetes, developmental delay ay maaaring magpahiwatig ng mitochondrial na kalikasan ng sakit.
Mga klinikal na pagpapakita ng mga sakit sa mitochondrial
Myopathic syndrome: kahinaan at pagkasayang ng kalamnan, pagbaba ng myotonic tone, pananakit ng kalamnan, hindi pagpaparaan sa ehersisyo (nadagdagang panghihina ng kalamnan, pagsusuka at pananakit ng ulo).
Central nervous system at sensory organ: lethargy, coma, psychomotor retardation, dementia, impaired consciousness, ataxia, dystonia, epilepsy, myoclonic convulsions, "metabolic stroke", blindness of central origin, retinitis pigmentosa, optic nerve atrophy, nystagmus, cataract, ophthalmoplegia, ptosis, impaired hypoacusia, dysarthria, sensory disturbances, pagkatuyo ng oral mucosa, hypotension, pagbaba ng malalim na tendon reflexes, stroke-like episodes, hemianopsia.
Peripheral nervous system: axonal neuropathy, pag-andar ng motor gastrointestinal tract.
Ang cardiovascular system: cardiomyopathy (karaniwan ay hypertrophic), arrhythmia, conduction disturbance.
Gastrointestinal tract: madalas na dyspeptic phenomena (pagsusuka, pagtatae), pagkasayang ng bituka villi, exocrine pancreatic insufficiency.
Atay: progresibong pagkabigo sa atay (lalo na sa mga sanggol), hepatomegaly.
Mga bato: tubulopathy (sa pamamagitan ng uri ng De Toni-Debre-Fanconi syndrome: phosphaturia, glucosuria, aminaciduria), nephritis, pagkabigo sa bato.
Endocrine system: pagpapahina ng paglaki, kapansanan sa sekswal na pag-unlad, hypoglycemia, diabetes at diabetes insipidus, hypothyroidism, hypoparathyroidism, hypothalamic-pituitary insufficiency, hyperaldosteronism.
Sistema ng hematopoietic: pancytopenia, macrocytic anemia.
Pangunahing biochemical manifestations ng mitochondrial disease
Level up:
· lactate at pyruvate sa dugo (alak);
· 3-hydroxybutyric at acetoacetic acid sa dugo;
· ammonia sa dugo;
mga amino acid;
· mga fatty acid na may iba't ibang haba ng kadena;
myoglobin;
· mga produktong lipid peroxidation;
· paglabas ng mga organikong acid sa ihi.
Pagbawas:
· aktibidad ng ilang mga enzyme ng metabolismo ng enerhiya sa mitochondria;
· ang nilalaman ng kabuuang carnitine sa dugo.
lactic acidosisay isang halos palaging kasama ng mitochondrial na mga sakit, ngunit ito rin ay nagpapakita ng sarili sa iba pang mga anyo ng patolohiya. Samakatuwid, mas epektibong sukatin ang antas ng lactate sa venous blood pagkatapos ng katamtamang ehersisyo sa isang ergometer ng bisikleta.
Mga pangunahing pagbabago sa istraktura ng kalamnan ng kalansay sa kakulangan ng mitochondrial
Ang pagsusuri sa morpolohiya ay nagbibigay-daan sa paggamit ng light at electron microscopy sa kumbinasyon ng mga histochemical na pamamaraan upang makilala ang mga paglabag sa bilang at istraktura ng mitochondria, mga palatandaan ng kanilang dysfunction at pagbaba sa aktibidad ng mitochondrial enzymes.
Cliwanag na mikroskopya gamit iba't ibang uri Ang espesyal na paglamlam, kabilang ang para sa pagtukoy ng aktibidad ng mitochondrial enzymes, ay nagpapakita ng:
· ang kababalaghan ng "punit" (magaspang) pulang hibla (RRF - "punit-punit" na mga pulang hibla ) sa halagang higit sa 5% (kapag nabahiran ayon kay Gomory, Altman, ito ay kahawig ng pagkalagot ng hibla sa periphery at dahil sa akumulasyon ng proliferating genetically modified mitochondria sa ilalim ng sarcolemma);
· histochemical signs ng mitochondrial enzyme deficiency (Krebs cycle, respiratory chain), lalo na ang citrate synthetase, succinate dehydrogenase at cytochrome C oxidase;
· subsarcolemmal na akumulasyon ng glycogen, lipids, kaltsyum(pinaniniwalaan na ang akumulasyon ng taba ay bumababa sa iba't ibang mga tisyu, kabilang ang sa mga hibla ng kalamnan, ay nangyayari bilang isang resulta ng isang paglabag sa oksihenasyon ng mga fatty acid sa mitochondria) .
Sa elektroniko Tinutukoy ng mikroskopya:
· paglaganap ng mitochondria;
· akumulasyon ng abnormal mitochondria sa ilalim ng sarcolemma;
· polymorphism ng mitochondria na may paglabag sa hugis at sukat, disorganisasyon ng cristae;
· ang pagkakaroon ng paracrystalline inclusions sa mitochondria;
· ang pagkakaroon ng mitochondrial-lipid complexes.
Pagsusuri ng genetic upang kumpirmahin ang diagnosis ng mitochondrial disease
Ang pagtuklas ng anumang uri ng mitochondrial mutation na may sapat na mataas na ratio ng abnormal sa normal na mtDNA ay nagpapatunay sa diagnosis ng isang mitochondrial disease o syndrome. Ang kawalan ng mitochondrial mutation ay nagmumungkahi na ang pasyente ay may patolohiya na nauugnay sa isang nDNA mutation.
Ito ay kilala na ang antas ng heteroplasmy ay higit na tumutukoy sa phenotypic na pagpapakita ng mutation. Samakatuwid, kapag nagsasagawa ng pagsusuri sa molekular, kinakailangan upang tantyahin ang dami ng mutant mtDNA. Kasama sa pagtatasa ng antas ng heteroplasmy ang pagtuklas ng isang mutation, ngunit ang mga pamamaraan para sa pag-detect ng isang mutation ay hindi palaging isinasaalang-alang ang antas ng heteroplasmy nito.
1. Paraan ng pag-clone nagbibigay ng maaasahang dami ng mga resulta (ang pinaka-nakakaubos ng oras at nakakaubos ng oras).
2. Fluorescent PCR nagbibigay ng mas tumpak na mga resulta na may mas kaunting labor input (hindi pinapayagang makakita ng maliliit na pagtanggal at pagsingit).
3. Pag-denaturing ng high performance na liquid chromatography nagbibigay ng mga reproducible na resulta para sa anumang uri ng mutations (mga pagtanggal, pagsingit, point mutations) na nasa estado ng heteroplasmy (mas tumpak ang pagtatasa ng antas ng heteroplasmy kumpara sa 2 nauna).
4. real time na PCR ginagamit upang makita atquantification ng mtDNA mutations. Gamitin ang: hydrolysable probes (TaqMan), isang intercalating dyeSYBR.
Ang pinakatumpak na mga pagtatantya ay ibinibigay ng 3 pamamaraan:
· minisequencing ( SNaP - binaril ) - pagpapasiya ng mga solong pagpapalit ng nucleotide, pagtanggal at pagpapasok na may maikling probes (15–30 nucleotides). Isang seksyon ng DNA na nagdadala ng mutation, halimbawaCTinilalaan at inilapat sa gamit ang PCR. Ang seksyong ito ay isang matrix. Ang probe ay may magkaparehong istraktura, isang masa na 5485 Da, ngunit mas maikli kaysa sa template ng isang nucleotide. Ang mga nucleotide T at C ay idinagdag sa pinaghalong probe at template. Kung ang nucleotide C ay idinagdag sa probe, ang wild-type na template at ang masa nito ay magiging 5758 Da. Kung ang nucleotide T - ang matrix ay nasa uri ng mutant na may mass na 6102 Da. Pagkatapos ang masa ng nakuha na mga sample ay tinutukoy gamit ang isang mass spectrometer.
· Pyrosequencing - kumbinasyon ng sequencing at synthesis. Ang matrix ay incubated sa isang halo ng 4 na enzyme, 4 na deoxynucleotide triphosphate (dATP, dSTP, dGTP, dTTP) at 4 na transcription terminatordNTP. Ang pagdaragdag ng isang pantulong na nucleotide ay sinamahan ng isang fluorescent biochemical reaction.
· Biplex mananalakay - nagbibigay-daan sa iyo na makakita ng 2 mutations nang sabay-sabay.
Gayunpaman, na may maihahambing na katumpakanBiplexmananalakaynapatunayang pinakamadaling gamitin atSNaPshot- ang pinakamahal.
Sa kasalukuyan ang kagustuhan ay teknolohiya ng chip , na ginagawang posible na pag-aralan ang pangunahing pathogenic mtDNA mutations sa maraming sample nang sabay-sabay, habang itinatatag ang antas ng heteroplasmy ng bawat indibidwal na mutation.
Algorithm para sa pag-diagnose ng mitochondrial disease (ni , 2007)
1. Kinakailangan ang klinikal na hinala na batay sa ebidensya ng mitochondrial disease. Sa mga tipikal na kaso, ito ay maaaring ang pagkakakilanlan ng isang klinikal na larawan na katangian ng isang anyo o iba pa ng mitochondrial encephalomyopathy (MELAS, MERRF, atbp.), gayunpaman, ang mga "classic" na variant ng mga phenotype na ito ay medyo bihira.
Ang pagkilala sa mga pangkalahatang tinatanggap na mga marker ng laboratoryo ng mitochondrial dysfunction, multisystem, maraming pinsala sa organ (ito ay nangangailangan ng naaangkop na naka-target na paghahanap), pati na rin ang maternal na uri ng mana ay nagpapahiwatig ng mitochondrial na kalikasan ng sakit.
2. pananaliksik sa mtDNA sa mga lymphocytes(sa mga pasyente na may malinaw na phenotypes MELAS, MERRF, Leber's optic nerve atrophy). Kung matukoy ang ninanais na mutation, ang diagnosis ng isang partikular na mitochondrial disease ay maaaring ituring na kumpirmado.
3. Sa kawalan ng detectable mutations sa lymphocytes, isang biopsy ng skeletal kalamnan (karaniwang quadriceps o deltoid), dahil Ang kalamnan ng kalansay ay isang mas maaasahang mapagkukunan ng mtDNA (ang kawalan ng mga dibisyon ng cell sa kalamnan ay nag-aambag sa "pagpapanatili" ng mitochondria na naglalaman ng mutant mtDNA). Ang mga specimen ng biopsy ng kalamnan ay nahahati sa 3 bahagi: isa para sa mikroskopikong pagsusuri (histology, histochemistry at electron microscopy), ang pangalawa para sa enzymological at immunological analysis (pag-aaral ng mga katangian ng mga bahagi respiratory chain), ang pangatlo - para sa molecular genetic analysis.
4. Sa kawalan ng kilalang mutation ng mtDNA sa tissue ng kalamnan magsagawa ng detalyadong molecular genetic analysis - sequencing ng buong chain ng mtDNA (o kandidatong nuclear DNA genes) upang matukoy ang isang bagong variant ng mutation.
5. Pagkilala sa isang tiyak na biochemical defect sa isa o ibang link ng mitochondrial respiratory chain ay isang alternatibo sa pag-aaral ng skeletal muscles.
6. PAGGAgamot NG MITOCHONDRIAL DISEASES
Sa kasalukuyan, ang mga sakit na mitochondrial ay halos walang lunas. Gayunpaman, posible na maantala ang pag-unlad ng sakit o maiwasan ang pagmamana ng pathogenic mitochondrial mutation.
Mga prinsipyo ng therapy para sa mga sakit na mitochondrial
1. Symptomatic na paggamot:
Ang diyeta ay ginawa depende sa pathogenesis.
· Sa patolohiya ng transportasyon at oksihenasyon ng mga fatty acid, madalas at fractional na nutrisyon na may pinababang paggamit ng calorie.
· Sa kaso ng paglabag sa metabolismo ng pyruvic acid, ang isang ketogenic diet ay ginagamit upang mabawi ang kakulangan ng acetyl-Co-A.
· Sa kakulangan ng TCA enzymes, ginagamit ang madalas na pagpapakain.
· Sa isang kakulangan ng respiratory chain at oxidative phosphorylation, ang halaga ng carbohydrates ay nabawasan.
Medikal na therapy.
· Mga gamot na nagpapagana sa paglipat ng mga electron sa respiratory chain (coenzymeQ10 , bitamina K1 at K3, paghahanda ng succinic acid, cytochrome C).
· Mga cofactor ng mga reaksyon ng enzymatic ng metabolismo ng enerhiya (nicotinamide, riboflavin, carnitine, lipoic acid at thiamine).
· Nangangahulugan na binabawasan ang antas ng lactic acidosis (dichloroacetate, dimephosphone).
· Antioxidant (ubiquinone, bitamina C at E).
Pagbubukod ng mga gamot na pumipigil sa metabolismo ng enerhiya (barbiturates, chloramphenicol).
Mechanical ventilation, anticonvulsants, pancreatic enzymes, pagsasalin ng mga bahagi ng dugo.
Ang mga sakit sa mitochondrial ay isang malaking heterogenous na pangkat ng mga namamana na sakit at mga kondisyon ng pathological na sanhi ng mga karamdaman sa istraktura at pag-andar ng mitochondria at paghinga ng tissue. Ayon sa mga dayuhang mananaliksik, ang dalas ng mga sakit na ito sa mga bagong silang ay 1:5000.
ICD-10 code
Mga metabolic disorder, class IV, E70-E90.
Ang pag-aaral ng kalikasan ng mga pathological na kondisyon na ito ay nagsimula noong 1962, nang inilarawan ng isang pangkat ng mga mananaliksik ang isang 30 taong gulang na pasyente na may non-thyroidal hypermetabolism, kahinaan ng kalamnan at mataas na lebel pangunahing palitan. Iminungkahi na ang mga pagbabagong ito ay nauugnay sa isang paglabag sa mga proseso ng oxidative phosphorylation sa mitochondria ng tissue ng kalamnan. Noong 1988, unang iniulat ng ibang mga siyentipiko ang pagtuklas ng isang mutation sa mitochondrial DNA (mtDNA) sa mga pasyenteng may myopathy at optic neuropathy. Pagkalipas ng 10 taon, natagpuan ang mga mutasyon sa mga nuclear gene na nag-encode ng mga respiratory chain complex sa mga bata maagang edad. Kaya, isang bagong direksyon ang nabuo sa istraktura ng mga sakit sa pagkabata - patolohiya ng mitochondrial, mitochondrial myopathies, mitochondrial encephalomyopathies.
Ang mitochondria ay mga intracellular organelle na naroroon sa anyo ng ilang daang kopya sa lahat ng mga selula (maliban sa mga erythrocytes) at gumagawa ng ATP. Ang haba ng mitochondria ay 1.5 µm, ang lapad ay 0.5 µm. Ang mga ito ay patuloy na ina-update sa kabuuan siklo ng cell. Ang organelle ay may 2 lamad - panlabas at panloob. Mula sa panloob na lamad, ang mga fold na tinatawag na cristae ay umaabot papasok. Ang panloob na espasyo ay puno ng matrix - ang pangunahing homogenous o pinong butil na sangkap ng cell. Naglalaman ito ng isang pabilog na molekula ng DNA, tiyak na RNA, mga butil ng calcium at magnesium salts. Ang mga enzyme na kasangkot sa oxidative phosphorylation (kumplikado ng cytochromes b, c, a at a3) at paglipat ng elektron ay naayos sa panloob na lamad. Ito ay isang energy-converting membrane na nagpapalit ng kemikal na enerhiya ng substrate oxidation sa enerhiya na naiipon sa anyo ng ATP, creatine phosphate, atbp. Ang mga enzyme na kasangkot sa transportasyon at oksihenasyon ng mga fatty acid ay puro sa panlabas na lamad. Ang mitochondria ay may kakayahang mag-replika sa sarili.
Ang pangunahing pag-andar ng mitochondria ay aerobic biological oxidation (paghinga ng tissue gamit ang oxygen ng cell) - isang sistema ng paggamit ng enerhiya organikong bagay kasama ang unti-unting paglabas nito sa selda. Sa proseso ng paghinga ng tissue, mayroong sunud-sunod na paglipat ng mga hydrogen ions (protons) at mga electron sa pamamagitan ng iba't ibang mga compound (acceptors at donors) sa oxygen.
Sa proseso ng catabolism ng amino acids, carbohydrates, taba, gliserol, carbon dioxide, tubig, acetyl coenzyme A, pyruvate, oxaloacetate, ketoglutarate ay nabuo, na pagkatapos ay pumasok sa Krebs cycle. Ang mga resultang hydrogen ions ay tinatanggap ng adenine nucleotides - adenine (NAD +) at flavin (FAD +) nucleotides. Ang pinababang coenzymes NADH at FADH ay na-oxidize sa respiratory chain, na kinakatawan ng 5 respiratory complex.
Sa proseso ng paglipat ng elektron, ang enerhiya ay naipon sa anyo ng ATP, creatine phosphate at iba pang mga macroergic compound.
Ang respiratory chain ay kinakatawan ng 5 protina complex na nagsasagawa ng buong kumplikadong proseso ng biological oxidation (Talahanayan 10-1):
- 1st complex - NADH-ubiquinone reductase (ang complex na ito ay binubuo ng 25 polypeptides, ang synthesis ng 6 na kung saan ay naka-encode ng mtDNA);
- 2nd complex - succinate-ubiquinone oxidoreductase (binubuo ng 5-6 polypeptides, kabilang ang succinate dehydrogenase, na naka-encode lamang ng mtDNA);
- 3rd complex - cytochrome C-oxidoreductase (naglilipat ng mga electron mula sa coenzyme Q hanggang complex 4, ay binubuo ng 9-10 na protina, ang synthesis ng isa sa mga ito ay naka-encode ng mtDNA);
- 4th complex - cytochrome oxidase [binubuo ng 2 cytochromes (a at a3), na naka-encode ng mtDNA];
- 5th complex - mitochondrial H + -ATPase (binubuo ng 12-14 subunits, nagsasagawa ng ATP synthesis).
Bilang karagdagan, ang mga electron ng 4 na fatty acid na sumasailalim sa beta-oxidation ay dinadala ng isang electron-carrying protein.
Sa mitochondria, isa pang mahalagang proseso ang isinasagawa - beta-oxidation ng mga fatty acid, na nagreresulta sa pagbuo ng acetyl-CoA at carnitine esters. Sa bawat siklo ng oksihenasyon ng fatty acid, 4 na reaksyong enzymatic ang nagaganap.
Ang unang yugto ay ibinibigay ng acyl-CoA dehydrogenases (maikli, katamtaman at mahabang chain) at 2 electron carrier.
Noong 1963, natagpuan na ang mitochondria ay may sariling natatanging genome na minana ng ina. Ito ay kinakatawan ng isang maliit na pabilog na chromosome na 16,569 bp ang haba, na naka-encode ng 2 ribosomal RNAs, 22 transfer RNAs, at 13 subunits ng enzyme complexes ng electron transport chain (pito sa kanila ay kabilang sa complex 1, isa hanggang complex 3, tatlo hanggang complex 4, dalawa - hanggang kumplikado 5). Karamihan sa mga mitochondrial na protina na kasangkot sa mga proseso ng oxidative phosphorylation (mga 70) ay naka-encode ng nuclear DNA, at 2% lamang (13 polypeptides) ang na-synthesize sa mitochondrial matrix sa ilalim ng kontrol ng mga structural genes.
Ang istraktura at pag-andar ng mtDNA ay naiiba sa nuclear genome. Una, hindi ito naglalaman ng mga intron, na nagbibigay ng mataas na density ng gene kumpara sa nuclear DNA. Pangalawa, karamihan sa mga mRNA ay hindi naglalaman ng 5'-3' na mga hindi naisalin na pagkakasunud-sunod. Pangatlo, ang mtDNA ay may D-loop, na siyang rehiyon ng regulasyon nito. Ang pagtitiklop ay isang dalawang hakbang na proseso. Ang mga pagkakaiba sa pagitan ng mtDNA genetic code at ang nuklear ay ipinahayag din. Ang partikular na tala ay mayroong isang malaking bilang ng mga kopya ng dating. Ang bawat mitochondria ay naglalaman ng 2 hanggang 10 kopya o higit pa. Isinasaalang-alang ang katotohanan na ang mga cell ay maaaring maglaman ng daan-daan at libu-libong mitochondria, hanggang sa 10,000 mga kopya ng mtDNA ay maaaring umiiral. Napakasensitibo nito sa mga mutasyon at kasalukuyang 3 uri ng naturang mga pagbabago ang natukoy: point mutations ng mga protina na naka-encode ng mtDNA genes (mit- mutations), point mutations sa mtDNA-tRNA genes (sy/7-mutations), at malalaking mtDNA rearrangements (p-mutations).
Karaniwan, ang buong cellular genotype ng mitochondrial genome ay magkapareho (homoplasmy), gayunpaman, kapag nangyari ang mga mutasyon, ang bahagi ng genome ay nananatiling magkapareho, habang ang ibang bahagi ay nananatiling nagbabago. Ang kababalaghang ito ay tinatawag na heteroplasmy. Ang pagpapakita ng isang mutant gene ay nangyayari kapag ang bilang ng mga mutasyon ay umabot sa isang tiyak na antas ng kritikal (threshold), pagkatapos nito ay may paglabag sa mga proseso ng cellular bioenergetics. Ipinapaliwanag nito na sa kaunting mga kaguluhan, ang pinaka-nakadepende sa enerhiya na mga organo at tisyu (nervous system, utak, mata, kalamnan) ang unang magdurusa.
Mga sakit sa mitochondrial (MH)- isang pangkat ng mga namamana na sakit na nauugnay sa mga depekto sa paggana ng mitochondria, na humahantong sa kapansanan sa mga function ng enerhiya sa mga selula.
Sanggunian sa kasaysayan:
Ang konsepto ng "mitochondrial disease" ay nabuo sa medisina sa pagtatapos ng ikadalawampu siglo. Una sa lahat, ang mga sakit na nauugnay sa mga mutasyon sa mitochondrial DNA, na natuklasan noong unang bahagi ng 60s, ay pinag-aralan. Ang kumpletong pangunahing istraktura ng mitochondrial DNA ng tao ay nai-publish noong 1981, at sa pagtatapos ng 80s ang nangungunang papel ng mga mutasyon nito sa pagbuo ng isang bilang ng mga namamana na sakit ay napatunayan. Ang huli ay kinabibilangan ng: Leber's hereditary optic nerve atrophy, NARP syndrome (neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa), MERRF syndrome (myoclonus epilepsy na may "punit" na pulang fibers sa skeletal muscles), MELAS syndrome(mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes), Kearns-Sayre syndrome (retinitis pigmentosa, external ophthalmoplegia, heart block, ptosis, cerebellar syndrome), Pearson's syndrome (bone marrow damage, pancreatic at hepatic dysfunction) at marami pang iba.
Sa isang mas mababang lawak, ang namamana na mitochondrial na mga depekto na nauugnay sa pinsala sa nuclear genome ay pinag-aralan.
Pathogenesis.
Ang mitochondria ay responsable para sa pagbuo ng karamihan ng enerhiya na kailangan para sa paggana ng cell. Sa katunayan, ang mga ito ay isang mahalagang mapagkukunan ng enerhiya na mayroong daan-daang mga ito sa bawat cell. Sa MZ, ang parehong bahagi ng mitochondria at lahat ng mga ito ay maaaring "i-off", na humahantong sa pagtigil ng paggawa ng kinakailangang enerhiya.
Dahil ang mga nerve at muscle cells ay ang pinaka-energy-intensive na mga cell, ang mga problema sa kalamnan at neurological, tulad ng panghina ng kalamnan, hindi pagpaparaan sa ehersisyo, pagkawala ng pandinig, balanse at mga karamdaman sa koordinasyon, mga epileptic seizure, ang pinakakaraniwan sa MH.
Ang mga sakit sa mitochondrial na nagdudulot ng malubhang problema sa kalamnan ay tinatawag na mitochondrial myopathies (ang ibig sabihin ng myo ay "kalamnan" at ang pathos ay nangangahulugang "sakit"), at ang mga nagdudulot ng parehong problema sa kalamnan at neurological ay tinatawag na mitochondrial encephalomyopathies (encephalo - "utak")
Kapag ang isang cell ay napuno ng may sira na mitochondria, hindi lamang ito kulang sa ATP, ngunit ang hindi nagamit na mga molekula ng gasolina at oxygen ay maaaring maipon dito, na may mga sakuna na kahihinatnan. Sa kasong ito, ginagamit ang labis na mga molekula ng gasolina Synthesis ng ATP hindi epektibo, na nagreresulta sa pagbuo ng mga potensyal na mapanganib na produkto tulad ng lactic acid (Nangyayari din ito kapag ang mga cell ay nawalan ng oxygen, tulad ng mga selula ng kalamnan sa panahon ng mas mataas na pisikal na pagsusumikap). Ang akumulasyon ng lactic acid sa dugo - lactic acidosis - ay nauugnay sa pagkapagod ng kalamnan, at maaaring magdulot ng pinsala sa nerve at muscle tissue.
Kasabay nito, ang oxygen na hindi ginagamit sa cell ay maaaring mabago sa mga mapanirang compound na tinatawag na reactive oxygen species, kabilang ang tinatawag na. free radicals (Sila ang target ng tinatawag na antioxidant na gamot at bitamina).
Ang ATP na na-synthesize sa mitochondria ay ang pangunahing pinagkukunan ng enerhiya para sa pag-urong ng kalamnan at paggulo ng mga selula ng nerbiyos (dahil ang mga selula ng mga tisyu na ito ay ang pinaka-aktibong metaboliko, umaasa sa enerhiya). Kaya, ang mga selula ng nerve at kalamnan ay partikular na sensitibo sa mga depekto ng mitochondrial. Ang pinagsamang epekto ng pagkawala ng enerhiya at akumulasyon ng mga lason sa mga selulang ito ay naisip na responsable para sa pagbuo ng mga sintomas ng mitochondrial myopathies at encephalomyopathies.
Klinika
Sa mga kaso kung saan ang isang tao na may mutation sa mitochondrial gene ay nagdadala ng pinaghalong normal at mutant na DNA, ang mga mutasyon ay maaaring sa simula ay walang mga panlabas na pagpapakita. Ang normal na mitochondria sa ngayon ay nagbibigay ng mga cell na may enerhiya, na binabayaran ang kakulangan ng function ng mitochondria na may mga depekto. Sa pagsasagawa, ito ay ipinakikita ng higit pa o hindi gaanong mahabang panahon ng asymptomatic sa maraming mga sakit na mitochondrial. Gayunpaman, maaga o huli ay darating ang isang sandali kapag ang mga may sira na form ay naipon sa isang halaga na sapat para sa pagpapakita ng mga pathological na palatandaan. Ang edad ng pagsisimula ng sakit ay nag-iiba sa iba't ibang mga pasyente. Ang maagang pagsisimula ng sakit ay humahantong sa isang mas malubhang kurso at isang mahinang pagbabala.
Mga katangiang palatandaan ng mitochondrial cytopathies:
Mga kalamnan ng skeletal: mababang pagpapahintulot sa ehersisyo, hypotension, proximal myopathy kabilang ang facial at pharyngeal na kalamnan, ophthalmoparesis, ptosis
Puso: cardiac arrhythmias, hypertrophic myocardiopathy
Central nervous system: pagkasayang optic nerve, retinopathy pigmentosa, myoclonus, dementia, mga episode na tulad ng stroke, mga sakit sa pag-iisip
Peripheral nervous system: axonal neuropathy, mga karamdaman sa pag-andar ng motor ng gastrointestinal tract
Endocrine system: diabetes, hypoparathyroidism, pancreatic exocrine dysfunction, maikling tangkad
Kaya, ang paglahok ng iba't ibang mga organo at ang sabay-sabay na pagpapakita ng mga panlabas na hindi nauugnay na anomalya ay tipikal para sa mga sakit na mitochondrial. Ang mga halimbawa ay:
1. Migraines na may panghihina ng kalamnan
2. Panlabas na ophthalmoplegia na may kapansanan sa pagpapadaloy ng kalamnan ng puso at cerebellar ataxia
3. Pagduduwal, pagsusuka na may optic atrophy at cardiomyopathy
4. Maikling tangkad na may myopathy at mala-stroke na mga yugto
5. Exocrine pancreatic dysfunction na may sideroblastic anemia
6. Encephalomyopathy na may diabetes
7. Diabetes na may pagkabingi
8. Pagkabingi na may panlabas na ophthalmoplegia, ptosis at retinopathy
9. Pagkaantala ng pag-unlad o pagkawala ng mga kasanayan at ophthalmoplegia, ophthalmoparesis
Ang kalikasan at kalubhaan ng mga klinikal na pagpapakita ng mga sakit sa mitochondrial ay tinutukoy ng:
Ang kalubhaan ng mutation ng mtDNA;
Ang porsyento ng mutant mtDNA sa mga partikular na organo at tisyu;
Ang pangangailangan sa enerhiya at functional na reserba ng mga organo at tisyu na naglalaman ng mtDNA (ang kanilang "sensitivity threshold" sa mga depekto sa oxidative phosphorylation).
Myopathy
Ang mga pangunahing sintomas ng mitochondrial myopathy ay ang pag-aaksaya ng kalamnan at kahinaan, at hindi pagpaparaan sa ehersisyo.
Sa ilang mga indibidwal, ang kahinaan ay pinaka-binibigkas sa mga kalamnan na kumokontrol sa paggalaw ng mata at talukap ng mata. Ang dalawang pinakakaraniwang kahihinatnan ng kahinaang ito ay ang unti-unting pagkalumpo ng paggalaw ng mata (progresibong panlabas na ophthalmoplegia, PEO), at paglaylay ng itaas na talukap ng mata (ptosis). Kadalasan, awtomatikong binabayaran ng mga tao ang TNR sa pamamagitan ng paggalaw ng ulo upang tumingin sa iba't ibang direksyon, at maaaring hindi man lang nila alam ang anumang mga problema. Ang ptosis ay potensyal na mas mahirap dahil maaari itong makapinsala sa paningin at nagbibigay din sa mukha ng matamlay na ekspresyon, ngunit maaari itong itama sa pamamagitan ng operasyon o sa pamamagitan ng paggamit ng mga espesyal na salamin na may eyelid lifter.
Ang mitochondrial myopathies ay maaari ding maging sanhi ng panghihina ng iba pang mga kalamnan sa mukha at leeg, na humahantong sa slurred speech at kahirapan sa paglunok. Sa mga kasong ito, makakatulong ang speech therapy (mga klase na may speech therapist) o ang pagsasama sa diyeta ng mga pagkaing mas madaling lunukin.
Ang hindi pagpaparaan sa ehersisyo, na tinutukoy din bilang pagkapagod sa ehersisyo, ay isang hindi pangkaraniwang pakiramdam ng pagkapagod bilang tugon sa pisikal na aktibidad. Ang antas ng hindi pagpaparaan na ito ay lubhang nag-iiba sa bawat tao. Ang ilan ay maaaring makaranas lamang ng mga problema sa pisikal na aktibidad, tulad ng pag-jogging, habang ang iba ay maaaring nahihirapan sa paggawa ng mga pang-araw-araw na aktibidad, tulad ng pagpunta sa mailbox o pagkuha ng isang karton ng gatas.
encephalomyopathy
Karaniwang kinabibilangan ng mitochondrial encephalomyopathy ang ilan sa mga nabanggit na sintomas ng myopathy, bilang karagdagan sa isa o higit pang mga sintomas ng neurological. Tulad ng myopathy, may malaking pagkakaiba-iba sa parehong uri ng mga sintomas at kalubhaan sa iba't ibang indibidwal.
Kabilang sa mga pinakakaraniwang sintomas ng mitochondrial encephalomyopathy ay pagkawala ng pandinig, pananakit ng ulo na tulad ng migraine, at epileptic seizure. Sa hindi bababa sa isang sindrom, ang pananakit ng ulo at mga seizure ay kadalasang sinasamahan ng mga episode na tulad ng stroke
Bilang karagdagan sa pinsala sa mga kalamnan ng mata, ang mitochondrial encephalomyopathy ay maaaring makaapekto sa parehong mga mata mismo at mga bahagi ng utak na responsable para sa paningin. Halimbawa, ang pagkawala ng paningin dahil sa optic atrophy (degeneration of the optic nerve) o retinopathy (degeneration ng ilan sa mga cell na lining sa fundus ng mata) ay mga karaniwang sintomas ng mitochondrial encephalomyopathy. Kung ikukumpara sa mga problema sa kalamnan, ang mga epektong ito ay mas malamang na humantong sa malubhang kapansanan sa paningin.
Kadalasan, ang mitochondrial encephalomyopathy ay nagdudulot ng ataxia, o kahirapan sa balanse at koordinasyon.
Mga diagnostic.
Wala sa mga palatandaang sintomas ng mitochondrial disease—kahinaan ng kalamnan, hindi pagpaparaan sa ehersisyo, pagkawala ng pandinig, ataxia, mga seizure, mga kapansanan sa pag-aaral, katarata, diabetes, at maikling tangkad—ang natatangi sa sakit. Gayunpaman, ang kumbinasyon ng tatlo o higit pa sa mga sintomas na ito sa parehong indibidwal ay nagpapahiwatig ng isang mitochondrial disease, lalo na kung ang mga sintomas ay nakakaapekto sa higit sa isang sistema ng katawan.
Karaniwang kasama sa pisikal na pagsusuri ang mga pagsubok ng lakas at tibay, tulad ng paulit-ulit na pagkuyom at pagtanggal ng kamao, o paglalakad pataas at pababa ng maliliit na hagdan. Maaaring kabilang sa isang pagsusuri sa neurological ang pagsubok ng mga reflexes, paningin, pagsasalita, at mga pangunahing kakayahan sa pag-iisip.
Mayroong ilang mga regular na klinikal na pagsusuri na maaaring gamitin kapag pinaghihinalaang mitochondrial cytopathy:
Ang lactate acidosis ay isang halos palaging kasama ng mga mitochondrial na sakit (tanging ang senyales na ito ay hindi sapat para sa paggawa ng diagnosis, dahil maaari rin itong makita sa iba pang mga pathological na kondisyon; sa pagsasaalang-alang na ito, maaaring maging kapaki-pakinabang upang masukat ang antas ng lactate sa venous blood. pagkatapos ng katamtamang ehersisyo, halimbawa, sa isang ergometer ng bisikleta)
EMG pag-aaral - sa kanyang sarili, ang pag-aaral na ito ay hindi rin maaaring maging isang marker ng mitochondrial cytopathy; gayunpaman, ang isang normal o malapit-normal na EMG sa mga pasyente na may malubhang kahinaan ng kalamnan ay maaaring kahina-hinala ng mitochondrial pathology.
EEG - Ang data ng EEG ay hindi sapat na tiyak
Ang biopsy ng kalamnan ng skeletal ay ang pinaka-kaalaman na paraan para sa pag-diagnose ng mitochondrial cytopathy - bilang karagdagan sa pag-detect ng RRF na may tricolor stain ni Gomory, ang iba pang histochemical at immunological na pag-aaral ay kapaki-pakinabang: paglamlam para sa cytochromes oxidase at succinate dehydrogenase, immunohistochemical na pag-aaral gamit ang mga antibodies sa mga indibidwal na subunit ng respiratory complex ; Ang kalamnan tissue ay maginhawa para sa biochemical na pananaliksik ng respiratory chain, pati na rin ang isang materyal para sa genetic na pananaliksik.
Maipapayo na hatiin ang mga specimen ng biopsy ng kalamnan sa tatlong bahagi - isa para sa mikroskopikong pagsusuri (histology, histochemistry at electron microscopy), ang pangalawa para sa enzymological at immunological analysis (pag-aaral ng mga katangian ng mga bahagi ng respiratory chain) at ang pangatlo - direkta para sa molecular genetic analysis. Ang paghahanap para sa mga kilalang mutasyon sa materyal ng kalamnan ay nagbibigay-daan, sa karamihan ng mga kaso, matagumpay na pagsusuri sa DNA ng sakit. Sa kawalan ng kilalang mutation ng mtDNA sa tissue ng kalamnan, ang susunod na hakbang ay isang detalyadong molecular genetic analysis - pagkakasunud-sunod ng buong chain ng mtDNA (o nuclear DNA candidate genes) upang matukoy ang isang bagong variant ng mutation.
Electron microscopic na pagsusuri ng mga kalamnan ng kalansay - nagbibigay ng mahusay na mga resulta, kaya ang pamamaraang ito ay dapat gamitin kung maaari
Paggamot.
Tulad ng para sa therapy ng mitochondrial cytopathies, maaari lamang nating pag-usapan ang tungkol sa sintomas sa ngayon.
Ang paggamot sa mga sakit na mitochondrial ay karaniwang isinasagawa sa dalawang pangunahing lugar:
Ang pagtaas ng kahusayan ng metabolismo ng enerhiya sa mga tisyu (thiamine, riboflavin, nicotinamide, coenzyme Q10 (kudesan), L-carnitine (elcar), paghahanda ng calcium at magnesium, bitamina C, cytochrome C)
Pag-iwas sa pinsala sa mitochondrial membranes ng mga libreng radical sa tulong ng mga antioxidant (bitamina E, a-lipoic acid) at mga tagapagtanggol ng lamad.
Kasama sa pagsasanay ang higit pa at higit pang mga bagong gamot ng pinagsamang pagkilos, tulad ng, halimbawa, idebenone (Noben) - isang pinahusay na structural analogue ng coenzyme Q10, na paborableng nakakaapekto sa aktibidad ng respiratory tract at may binibigkas na antioxidant, anti-apoptotic at neurotrophic na epekto.
Malinaw, ang pagpapalawak ng therapeutic arsenal para sa mitochondrial disease ay nagdidikta ng kagyat na pangangailangan para sa mga practitioner ng iba't ibang mga specialty (neurologist, psychiatrist, pediatrician, geneticist, hematologist, atbp.) upang maging mahusay na pamilyar sa algorithm para sa pag-diagnose ng mga sakit na ito.
Sinimulan ng mga doktor na obserbahan kung paano nagpapakita ang mga mitochondrial na sakit sa kanilang sarili noong ika-20 siglo. Sa pagsisikap na matukoy kung saan maaaring nagmula ang alinman sa mga mitochondrial na sakit, natukoy ng mga eksperto ang higit sa 50 uri ng mga sakit na nauugnay sa mga karamdaman na nakakaapekto sa mitochondria.
Depende sa mga sanhi, mayroong tatlong pangunahing subgroup ng mitochondrial disease, lalo na:
- Mga sakit na dulot ng mutasyon sa mitochondrial DNA. Ang ganitong mga depekto ay nauugnay sa isang point mutation ng iba't ibang mga elemento at higit na minana mula sa ina. Gayundin, ang dislokasyon ng istruktura ay maaaring magdulot ng sakit. Kasama sa kategoryang ito ng mga sakit ang mga namamana na sindrom ng Kearns-Sayre, Pearson, Leber, atbp.
- Mga sakit na dulot ng mga depekto sa antas ng nuclear DNA. Ang mga mutasyon ay humahantong sa pagkagambala ng mitochondrial function. Bilang karagdagan, maaari silang magdulot ng mga negatibong pagbabago sa mga enzyme na kasangkot sa cyclic biochemical na proseso, lalo na, ang pagkakaloob ng mga selula sa katawan na may oxygen. Kabilang dito ang Luft at Alpers syndromes, mga sakit sa diabetes, atbp.
- Mga sakit na sanhi ng mga depekto sa antas ng nuclear DNA at, bilang isang resulta, nagiging sanhi ng pangalawang pagpapapangit ng mitochondrial DNA. Kasama sa listahan ng mga pangalawang pagbabago ang liver failure at mga sindrom, gaya ng tinukoy ni De Toni-Debre-Fanconi.
Mga sintomas
Sa mahabang panahon, ang mga mutasyon at, bilang resulta, ang mga mitochondrial na sakit, ay maaaring hindi magpakita ng kanilang mga sarili sa isang menor de edad na pasyente. Gayunpaman, sa paglipas ng panahon, ang akumulasyon ng mga hindi malusog na organelles ay tumataas, bilang isang resulta, ang mga unang palatandaan ng isang partikular na sakit ay nagsisimulang lumitaw.
Dahil ang mga sakit ng mitochondrial group ay kumakatawan sa isang buong pangkat ng mga pathologies, ang mga palatandaan ng mga sakit na ito ay naiiba nang malaki depende sa kung aling mga organo at sistema ng katawan ng bata ang nasira. Dahil sa kaugnayan sa pagitan ng mga depekto ng mitochondrial at paggana ng enerhiya, maaaring matukoy ang isang partikular na pagkamaramdamin sa pinsala sa mga nervous at muscular system.
Among mga katangiang katangian Ang mga pathologies ng muscular system ay maaaring makilala:
- Paghihigpit o kumpletong kawalan ng aktibidad ng motor dahil sa kawalan ng kakayahang magsagawa ng mga normal na aktibidad dahil sa kahinaan ng kalamnan o, kung tawagin ang kundisyong ito, myopathy.
- Nabawasan ang presyon ng dugo.
- Pain syndrome o kalamnan spasms, na sinamahan ng matinding sakit.
Ang mga bata ang unang nagpapakita sakit ng ulo, matinding at paulit-ulit na pagsusuka, panghihina pagkatapos ng kaunting pisikal na pagsusumikap.
Pagdating sa pagkatalo sistema ng nerbiyos, pagkatapos ay magaganap ang mga sumusunod na pagpapakita:
- lag sa pag-unlad ng psychomotor;
- kawalan ng kakayahan na magsagawa ng mga aksyon na kung saan ang bata ay nakayanan dati - pagbabalik ng pag-unlad;
- convulsive seizure;
- panaka-nakang pagpapakita ng apnea at tachypnea;
- madalas na pagkawala ng kamalayan at pagkahulog sa isang pagkawala ng malay;
- pagbabago sa antas ng balanse ng acid-base;
- pagbabago sa lakad.
Sa mas matatandang mga bata, maaari mong mapansin ang pamamanhid, paralisis, pagkawala ng pandamdam, mga seizure na tulad ng stroke, mga pathology sa anyo ng mga hindi sinasadyang paggalaw, atbp.
Ang paglahok ng mga organo ng pandama ay ipinahayag sa pagkasira ng visual function, ptosis, mga katarata, mga depekto sa retina ng mata at visual field, pagkawala ng pandinig o kumpletong pagkabingi ng isang likas na neurosensory. Ang pinsala sa mga organo sa katawan ng isang bata ay nagpapakita ng sarili sa anyo ng mga problema sa puso, atay, bato, pancreas. Tungkol sa mga sakit na nauugnay sa endocrine system, pagkatapos ito ay nabanggit dito:
- pagkaantala sa paglaki at sekswal na pag-unlad,
- nabawasan ang produksyon ng glucose ng katawan,
- dysfunction ng thyroid,
- iba pang mga problema sa metabolic.
Diagnosis ng mitochondrial disease sa isang bata
Upang masuri ang pagkakaroon ng mga sakit sa mitochondrial, pinag-aaralan ng doktor ang kasaysayan, nagsasagawa ng pisikal na pagsusuri, sinusuri, una sa lahat, ang lakas at tibay ng bata. Bilang karagdagan, ang isang pagsusuri ng isang neuropathologist ay inireseta, kabilang ang isang pagtatasa ng paningin, reflexes, pagsasalita at mga kakayahan sa pag-iisip. Sa tulong ng mga dalubhasang pagsusuri - biopsy ng kalamnan, MRS, at iba pa - kumpirmahin ang mga hinala. Ang computed at magnetic resonance imaging at DNA diagnostics ay ginagawa din sa konsultasyon sa mga geneticist.
Mga komplikasyon
Ang panganib ng mitochondrial defects ay depende sa uri ng sakit. Halimbawa, kapag nasira ang muscular system, mayroong kumpletong paralisis at kapansanan, kabilang ang intelektwal na regression.
Paggamot
Ano ang kaya mong gawin
Ang first aid mula sa mga magulang ay nakasalalay sa kung ano ang eksaktong mga pagpapakita ng sakit. Sa anumang kaso, kung mayroong pinakamaliit na hinala at mga paglihis mula sa pamantayan, kinakailangan na makipag-ugnay sa isang espesyalista at alamin kung ano ang gagawin sa sakit kung ito ay naroroon.
Ano ang ginagawa ng isang doktor
Anuman ang uri ng sakit, maaari itong gamutin sa pamamagitan ng pagbibigay ng mga gamot na nag-normalize ng metabolismo ng enerhiya. Gayundin, ang bata ay inireseta ng sintomas at espesyal na paggamot sa paraang inireseta para sa isang partikular na sakit. Tumulong na pagalingin ang mga pathology nang mas mabilis o gawing normal ang kondisyon ng pasyente pisikal na ehersisyo at mga pamamaraan ng physiotherapy.
Pag-iwas
Ang mga sakit sa mitochondrial ay hindi mapipigilan dahil nangyayari ang mga ito sa antas ng genetic. Ang tanging paraan upang medyo mabawasan ang mga panganib ay ang pagpapanatili malusog na Pamumuhay buhay na walang masamang gawi.